Monografia Técnica Apoquel
Empresa
ZoetisData de Publicação
23/09/2016
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APOQUEL (oclacitinib) é uma nova terapia inibidora da Janus quinase (JAK) que foi desenvolvida globalmente com indicação para o tratamento de prurido associado às dermatites alérgicas, incluindo o controle da dermatite atópica (DA) em cães de 12 meses de vida ou mais.
1 | INTRODUÇÃO
2 | A CIÊNCIA DA COCEIRA E DA DOENÇA ALÉRGICA CUTÂNEA Prurido no Cão Neuroimunologia: Uma Nova Perspectiva Sobre a Coceira Entendendo a Estimulação da Coceira em Nível Molecular: O Papel das Enzimas Janus Quinase (JAK) Ramificações Clínicas da Coceira Crônica
3 | UMA NOVA ABORDAGEM PARA A TERAPIA DA COCEIRA Abordagem Tradicional de Tratamento de Condições Alérgicas Cutâneas nos Cães e Dermatite Atópica Canina Citocinas como Alvos Terapêuticos para Coceira Aguda e Crônica
4 | APOQUEL (oclacitinib) – INFORMAÇÕES BÁSICAS Sumário do Produto Posologia e Apresentação
5 | APOQUEL (oclacitinib) FARMACOLOGIA Mecanismo de Ação de APOQUEL (oclacitinib) Estudos Laboratoriais Avaliando os Efeitos Farmacológicos In Vivo de APOQUEL (oclacitinib) em Cães Ausência de Interferência em Exames Diagnósticos
6 | APOQUEL (oclacitinib) EFICÁCIA Prurido Associado à Dermatite Alérgica em Cães Dermatite Atópica Canina
7 | APOQUEL (oclacitinib) SEGURANÇA Segurança nos Estudos Clínicos de Campo Estudos de Segurança em Laboratório Vacinação e APOQUEL
8 | APÊNDICES Apêndice 1: Escala Analógica Visual (EAV) para Proprietários de Pets Apêndice 2: Escala Analógica Visual (EAV) para Veterinários Apêndice 3: Índice de Extensão e Intensidade da Dermatite Atópica Canina - 2 (CADESI-02) Apêndice 4: Lista de Terapias Usadas Concomitantemente
9| REFERÊNCIAS
A DOENÇA ALÉRGICA CUTÂNEA é um dos motivos mais comuns de consultas de cães ao veterinário.1 O prurido, ou coceira, é a apresentação típica em cães com doença alérgica. Os atos de arranhar, lamber, esfregar, bem como outros comportamentos que estão associados à doença alérgica e atópica são um grande fator motivador para os proprietários saírem em busca de tratamento para seus cães alérgicos.
Pelo fato de que a coceira é uma preocupação muito importante para os proprietários de cães, eliminá-la enquanto se tenta identificar a causa subjacente é um objetivo terapêutico primordial para os veterinários que tratam cães alérgicos. Há várias razões para isto, não apenas médicas mas também práticas.
Arranhar-se em consequência de coceira pode resultar em:
• Irritação e danos adicionais à pele com possibilidade de infecção secundária
• Redução da função de barreira da pele, permitindo maior exposição a alérgenos e estímulo contínuo da reação imune ao alérgeno.
• Uma redução drástica na qualidade de vida do cão e de sua família, inclusive: interrupção do sono do cão e do proprietário, diminuição das interações normais entre o pet e os membros da família, e diminuição do interesse em brincar por parte do cão.
As atuais opções terapêuticas disponíveis para os veterinários para o tratamento do prurido em cães devido a doenças alérgicas e atópica cutâneas não são ideais; muitas apresentam pouca eficácia e outras apresentam desvantagens clínicas significativas podendo causar impactos negativos adicionais na qualidade de vida do cão e de sua família. Novas pesquisas detalhando a fisiopatologia da doença alérgica cutânea abriram caminho para tratamentos novos e mais direcionados que oferecem eficácia rápida sem vários dos múltiplos impactos sistêmicos dos glicocorticoides. Estas novas terapias têm potencial para transformar a forma de tratamento agudo e em longo prazo de condições alérgicas cutâneas em cães por:
• Facilitar o diagnóstico correto desde a primeira consulta
• Melhorar a aceitação do proprietário quanto às recomendações de tratamento e sua disposição de tratar o animal
• Eliminar o impacto negativo do tratamento sobre a qualidade de vida do cão e do proprietário do pet Os cientistas da Zoetis foram os pioneiros nas pesquisas sobre a neuroimunologia da doença alérgica em cães. Esta abordagem científica inovadora levou à descoberta de APOQUEL (oclacitinib), uma nova terapia direcionada para o tratamento da doença alérgica e atópica cutânea em cães de mais de 12 meses de vida, que oferece alívio rápido da coceira, controla a inflamação sem causar vários dos efeitos colaterais dos glicocorticoides, podendo ser utilizada por períodos prolongados. •
NESTE CAPÍTULO:
Prurido no Cão
Neuroimunologia: Uma Nova Perspectiva sobre a Coceira
Entendendo o Estímulo da Coceira em Nível Molecular: O Papel das Enzimas
Janus Quinase (JAK)
Ramificações Clínicas da Coceira Crônica
PRURIDO NO CÃO
A coceira é uma das queixas mais comuns de proprietários que trazem seus cães a uma clínica veterinária, e os veterinários estão bastante familiarizados com o seu tratamento. No entanto, informações científicas descritas recentemente promovem uma mudança radical na forma com que os pets que sofrem de coceira são tratados. Prurido é definido como uma “sensação desagradável que causa um desejo de se arranhar”. 2 A coceira, assim como a dor, é um dos mecanismos básicos de defesa do corpo. Uma função biológica fundamental da coceira é alertar o animal sobre a presença de toxinas potencialmente nocivas ou outros riscos, como insetos transmissores de doenças, e para estimular um reflexo que visa a se livrar destes riscos. A coceira pode se manifestar de forma aguda, como o reflexo de espantar moscas ou outros parasitas. Contudo, a coceira crônica, como a dor, pode acabar se autoperpetuando, tornando-se patológica em si. A coceira crônica necessita de mais que tratamento sintomático, exigindo uma avaliação diagnóstica minuciosa para identificar a causa subjacente, além de terapia multimodal para controlar seus efeitos insidiosos.
NEUROIMUNOLOGIA: UMA NOVA PERSPECTIVA SOBRE A COCEIRA
Atualmente, a coceira é considerada como o resultado de uma interface complexa entre o sistema nervoso e o sistema imunológico, e o prurido é visto como uma percepção fisiológica baseada em rotas dentro desta rede de neurônios sensoriais.
A coceira é atualmente considerada como resultante de uma interação complexa entre o sistema nervoso e o sistema imunológico. Entender a bioquímica desta interação cria a oportunidade de desenvolver novas terapias, direcionadas à fonte da coceira e sem os efeitos multissistêmicos dos glicocorticoides.
Entender a bioquímica desta interação gera novas oportunidades terapêuticas de criar tratamentos antiprurido direcionados. O atual conhecimento da biopatologia da coceira e do processo inflamatório começa com a exposição e absorção transepidérmica de alérgenos através da epiderme de um paciente que pode apresentar um defeito de barreira (Figura 1). O prurido ou coceira resulta do estímulo de fibras nervosas não mielinizadas localizadas na pele na junção entre a derme e a periderme, e dentro da epiderme. Uma variedade de moléculas diferentes liberadas pelas células na pele está entre os fatores bioquímicos mais importantes causadores de coceira pela estimulação destas fibras nervosas. Também sabemos que foram identificadas vias nervosas específicas na periferia e na medula espinhal que exclusivamente transmitem sensações pruriginosas (Figura 2).3
Historicamente, a histamina tem sido considerada como o principal mediador bioquímico da coceira e da inflamação. A histamina é um dos mediadores mais facilmente reconhecidos e amplamente pesquisados no prurido. Histamina pré-formada está presente em grandes quantidades na maioria dos grânulos dos mastócitos e, após a ativação celular, é liberada no tecido circundante, onde causa prurido através dos receptores de H1 nas fibras nervosas.4 Experimentalmente, a histamina pode causar prurido intenso; contudo, seu papel na maioria das apresentações clínicas de doença alérgica cutânea não causa tanto impacto. Embora anti-histamínicos sejam úteis para reduzir o prurido em condições urticariformes, coceira induzida puramente pela histamina em casos de alergia é rara na prática clínica.
Figura 1 | Alérgenos atravessando a epiderme – Diagrama esquemático de um alérgeno penetrando nas camadas celulares da epiderme.
Mais recentemente, outros mediadores, como as citocinas, demonstraram desempenhar uma função neste processo.5 Citocinas são moléculas sinalizadoras de proteínas que células como linfócitos e queratinócitos produzem e usam para comunicação intercelular. As citocinas transmitem suas informações ao se ligarem a receptores específicos na membrana celular, causando uma reação biológica. Depois de se ligar ao seu receptor na membrana celular, a citocina dispara vias intracelulares específicas, sendo que uma delas é a via da JAK. Na pele, as citocinas regulam processos agudos e crônicos como o estímulo neuronal da coceira e a inflamação. A interleucina (IL)-31 foi identificada como uma das citocinas responsáveis pela coceira em cães. Outras interleucinas consideradas envolvidas na mediação do prurido são a IL-2 e a IL-6.6,7
A IL-31 foi identificada como um dos principais mediadores da coceira canina.
A histamina na maioria dos casos de doença alérgica cutânea não causa relativamente nenhum impacto significativo. Mais recentemente, outros mediadores, como as citocinas, demonstraram desempenhar uma função fundamental neste processo.
Figura 2 | Componente neuronal da coceira – Diagrama esquemático dos componentes celulares e moleculares do processo da coceira. A inflamação leva à liberação de mediadores de coceira, como citocinas, quimiocinas e neuropeptídeos. Os mediadores da coceira estimulam os receptores nos neurônios sensoriais específicos da coceira, que retransmitem sinais através da medula espinhal para as regiões do cérebro envolvidas na coceira.
A BIOPATOLOGIA DO ESTÍMULO DA COCEIRA
Mas como a coceira é estimulada em nível celular e molecular? A dermatite atópica (DA) canina pode servir como modelo para isto. O processo é constituído de 3 passos básicos:
1. SENSIBILIZAÇÃO a um alérgeno e preparação do sistema imunológico
2. HIPERSENSIBILIDADE após re-exposição ao alérgeno e reação biológica que resulta em prurido e inflamação
3. PROGRESSÃO devido ao estímulo crônico
PASSO 1: SENSIBILIZAÇÃO
Sensibilização é o passo inicial na doença alérgica (Figura 3).3 Cães portadores de DA podem apresentar uma barreira cutânea comprometida. Este defeito de barreira permite a travessia de alérgenos provenientes do ambiente. O corpo reconhece os alérgenos como entidades estranhas e os apresenta ao sistema imunológico em um processo complexo, porém bem compreendido.
A sensibilização, que é o primeiro passo da dermatite alérgica, ocorre quando os alérgenos atravessam a epiderme e são apresentados ao sistema imunológico ainda não estimulado no linfonodo.
Os componentes do processo de sensibilização são os seguintes:
• A célula dendrítica então migra para o linfonodo de drenagem local e apresenta o alérgeno a um linfócito T auxiliar não ativado (Th 0). As células dendríticas ativam os linfócitos T auxiliares e as polarizam para um fenótipo T auxiliar 2 (Th2) resultando na produção de citocinas como a IL-4 e a IL-13
• Estas citocinas agem como mensageiros de proteínas que estimulam a ativação das células vizinhas
• IL-4 e IL-13 estimulam os linfócitos dos linfonodos transformando-os em plasmócitos, que secretam anticorpos (IgE) alérgenoespecíficos Figura 3 | Sensibilização ao Alérgeno – Diagram
• Os linfócitos Th2 ativados entram na circulação e viajam até a pele guiados pelas quimiocinas
• Os linfócitos Th2 ativados entram na circulação e viajam até a pele guiados pelas quimiocinas
• Anticorpos IgE alérgeno-específicos entram na circulação, viajam para outros tecidos, e se ligam à superfície dos mastócitos e basófilos na pele, bem como das células de Langerhans
Figura 3 | Sensibilização ao Alérgeno – Diagrama do processo de sensibilização na iniciação da coceira. Vide texto para uma descrição detalhada.
O cão agora está “sensível” ao alérgeno, e seu sistema imunológico está agora “preparado” e pronto para causar uma reação alérgica na próxima vez em que encontrar o alérgeno.
PASSO 2: RE-EXPOSIÇÃO AO ANTÍGENO RESULTA EM HIPERSENSIBILIDADE, CAUSANDO INFLAMAÇÃO E COCEIRA
Mediante a re-exposição,o alérgeno se liga a IgE alérgenoespecíficas na célula de Langerhans e é apresentado às células Th2 da derme. As células Th2 são então ativadas para produzir mais citocinas, como a IL-31, IL-4 e IL-13 localmente na derme. A IL-31 se liga a receptores em neurônios sensoriais especializados na pele chamados de “neurônios seletivos à coceira”, estimulando a transmissão de um impulso nervoso para o cérebro através do gânglio da raiz dorsal na medula espinhal. O cão responde arranhando-se e demonstrando outros comportamentos de prurido. O alérgeno também se liga a IgE alérgeno-específicas na superfície dos mastócitos cutâneos. Os mastócitos degranulam e liberam outros mediadores inflamatórios, incluindo histamina, serotonina e substância P, além de outras citocinas. Ocorre uma inflamação associada à alergia aguda tornando a pele avermelhada, sensível, edemaciada e quente.
Figura 4 | Progressão da coceira alérgica – Diagrama da progressão da coceira. Vide texto para uma descrição detalhada.
Durante uma reação de hipersensibilidade, citocinas pruridogênicas como a IL-31 são produzidas e se ligam a receptores de neurônios especializados na pele. Isto envia um sinal para o cérebro que manda o cão se coçar. Esta interface entre o sistema imunológico e o sistema nervoso proporciona a base de nosso entendimento sobre a neuroimunologia da coceira.
PASSO 3: A PROGRESSÃO DA DOENÇA ALIMENTA O CICLO DA COCEIRA, RESULTANDO EM ALTERAÇÕES CRÔNICAS NA PELE
Comportamentos de arranhar, esfregar, lamber e outros que indicam prurido causam ainda mais danos à pele. Bactérias, fungos e alérgenos produzem mais inflamação, e outras células entram na pele (Figura 4). A pele fica mais espessa e a barreira cutânea se deteriora. Isto resulta em um ciclo inexorável de coceira-arranhadura-coceira (Figura 5). Uma vez que este ciclo se inicia, pode ser difícil interrompê-lo, e os cães podem se apresentar várias e várias vezes para tratamento de sua condição alérgica juntamente com efeitos secundários como infecções cutâneas bacterianas.
ENTENDENDO O ESTÍMULO DA COCEIRA EM NÍVEL MOLECULAR: O PAPEL DAS ENZIMAS JAK
Há 4 tipos de enzimas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 (Figura 6). As enzimas JAK se encontram na região intracelular dos receptores de citocinas em diversos tecidos do corpo, inclusive na pele e no sistema nervoso periférico e central. JAK1 é a forma isoenzimática que está mais intimamente associada a processos pró-alérgicos, pruridogênicos e pró-inflamatórios mediados pela IL-2, IL-4, IL-13 e IL-31.
Cada receptor de citocina possui pares (ou até trios) de enzimas do tipo JAK. Se a IL-31 é a chave para a sinalização da coceira nos cães, qual papel as enzimas JAK desempenham neste processo? As enzimas JAK são elementos fundamentais na cascata bioquímica que ocorre dentro da célula e gera o sinal de coceira. Os dois diagramas a seguir descrevem como as citocinas se ligam à superfície de uma célula e ativam a via JAK-STAT (STAT - transdutores de sinais e ativadores de transcrição), causando o prurido e a inflamação que são os sinais típicos da doença alérgica (Figuras 7 e 8). Vamos explicar como isto acontece. Em um cão atópico, quando a IL-31 se liga aos receptores na superfície dos neurônios sensoriais, isto desencadeia vias intracelulares dentro das células nervosas que são mediadas por enzimas JAK. As enzimas JAK ativadas acionam as proteínas STAT para induzir a transcrição genética no núcleo da célula, o que estimula reações biológicas, como o sinal da coceira.
Figura 6 | Formação de Pares da JAK e Estímulo de Citocinas – Diagrama esquemático mostrando a disposição de enzimas JAK nos receptores de citocinas. (EPO, eritropoietina; GM-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos)
Figura 7 | Ligação de Citocinas – Modelo molecular do complexo receptor de citocina extracelular- enzima JAK.7
A ativação da via JAK-STAT também resulta em várias outras atividades biológicas auxiliares que contribuem para a inflamação e para processos pruriginosos que mantêm a alergia aguda em cães, mas também podem exacerbar sinais clínicos e contribuir para a alergia crônica. Estas atividades incluem as seguintes:
• Produção de IgE
• Proliferação de linfócitos
• Produção de citocinas adicionais que continuam estimulando a coceira
• Aumento da expressão de receptores de citocinas nas células
• Produção de quimiocinas que atraem outras células para a pele, causando espessamento dérmico
RAMIFICAÇÕES CLÍNICAS DA COCEIRA CRÔNICA
Uma descrição mecanística da coceira crônica incluiria os elementos a seguir. A coceira crônica resulta quando os nervos periféricos e centrais são excessivamente estimulados, o que leva à ativação e proliferação de fibras nervosas mediadoras de prurido. Demonstrou-se que as fibras nervosas sensibilizadas estimulam mais rapidamente o prurido. Além deste efeito direto, conforme destacado acima, as citocinas podem produzir alterações em longo prazo na pele, que podem perpetuar a doença. Pesquisadores
Quando a coceira se torna crônica, podem ocorrer outras mudanças que exacerbam o prurido e produzem alterações em longo prazo na pele, as quais perpetuam a doença. A sensibilização central pode levar à proliferação de células e à ativação de fibras nervosas indutoras de prurido. O resultado final é um ciclo contínuo de prurido, traumatismo e danos à pele.
demonstraram que alguns pacientes com DA apresentam níveis significativamente elevados de fator de crescimento nervoso e de substância P, o que contribui para o aumento das fibras de coceira intradérmica na pele e leva a prurido mais intenso com o tempo.2 O fator de crescimento nervoso também inibe a apoptose e induz a proliferação celular, levando a um aumento dos mastócitos e à suprarregulação de outras substâncias pruridogênicas que pioram a coceira ou fazem com que ela persista. •
Figura 8 | Sinalização intracelular pelas enzimas JAK – Resumo dos fundamentos biológicos da via de sinalização JAK.6,7,8 Receptores específicos na superfície de uma célula reconhecem citocinas específicas. Quando uma citocina se liga a seu receptor (como uma chave em uma fechadura), a mensagem é transmitida para dentro da célula através da ativação da JAK que está ligada à porção intracelular do receptor. A JAK ativa uma proteína STAT intracelular que retransmite a mensagem para o núcleo da célula, ativando reações biológicas associadas àquela citocina. A sinalização da citocina é encerrada através de um mecanismo de retroalimentação negativo. A desfosforilação do complexo receptor pelas tirosina fosfatases é um desses mecanismos. A sinalização das citocinas também pode ser encerrada por retroalimentação negativa envolvendo inibidores específicos induzidos pela ativação de citocina. Por exemplo, proteínas supressoras da sinalização de citocinas (SOCS), induzidas pela ativação de STAT, inibem os sinais nas vias JAK.
NESTE CAPÍTULO
Abordagem Tradicional de Tratamento de Condições Alérgicas
Cutâneas em Cães e Dermatite Atópica Canina
Citocinas como Alvos Terapêuticos para Coceira Aguda e Crônica
Todo veterinário praticante, seja ele um especialista ou generalista, sabe que coceira crônica se parece e pode prontamente trazer à tona o nome de um paciente que clinicamente se encaixa neste quadro. Cães cronicamente alérgicos geralmente sofrem de espessamento de pele (liquenificação), hiperpigmentação, alopecia, odor e infecções. Seus proprietários ficam frustrados, normalmente cansados de ouvir seus cães se coçando a noite inteira e à beira do desespero. O arsenal de tratamentos que estes proprietários têm em casa devido a várias tentativas de tratamento ao longo do ano pode até parecer com o que se encontra nas prateleiras das farmácias dos veterinários.
ABORDAGEM TRADICIONAL DE TRATAMENTO DE CONDIÇÕES ALÉRGICAS CUTÂNEAS EM CÃES E DERMATITE ATÓPICA CANINA
As atuais diretrizes para tratamento de condições pruriginosas cutâneas requerem a identificação da causa subjacente do prurido, tratamento das infecções secundárias (p.ex., Staphylococcus, Malassezia etc.), e regimes de tratamento adequados ao nível de intensidade dos sintomas. A terapia normalmente requer uma abordagem multimodal que visa a:
• Tratar a causa subjacente
• Cuidar da coceira
• Minimizar o autotrauma para prevenir danos adicionais à função de barreira da pele
• Tomar medidas para eliminar os gatilhos de crises agudas
Mais tipicamente, o tratamento atual da coceira em cães envolve o uso de algum tipo de glicocorticoide. Corticosteroides são muito eficazes para o tratamento do prurido e da inflamação associados a diversas condições alérgicas. Contudo, eles estão associados a efeitos colaterais vinculados conhecidos e são medicamente adequados apenas para uso em curto prazo ou intermitente (Figura 9). Além disso, a terapia deve ser retirada gradativamente dos pacientes, tornando os regimes de administração mais complicados. E os proprietários de pets frequentemente se queixam dos efeitos colaterais inaceitáveis, como poliúria e polidipsia. Isto levou a uma busca por alternativas à terapia com esteroides.
Figura 9 | Desvantagens da terapia com corticosteroides – Visão geral dos efeitos colaterais vinculados da terapia com corticosteroides em cães.9
Anti-histamínicos são alternativas geralmente utilizadas no tratamento de cães alérgicos; porém, podem deixar os pacientes letárgicos e sonolentos, e há poucas evidências que demonstrem sua eficácia. A ciclosporina A (ciclosporina) demonstrou exercer um efeito clínico significativo, mas normalmente há uma demora de início da ação de várias semanas, o que torna esta alternativa inadequada para uso como monoterapia. Nos últimos anos, o prurido tem sido cada vez mais considerado como mais do que apenas um componente incômodo da doença alérgica, tanto na dermatologia humana quanto na veterinária. Muitos especialistas agora consideram o prurido como um sinal clínico que deve ser tratado imediatamente. Isto se deve em parte ao reconhecimento dos efeitos patológicos da coceira crônica, bem como ao entendimento do impacto significativo da coceira para a qualidade de vida do paciente.
As atuais opções para o tratamento de dermatite alérgica em cães apresentam várias desvantagens, como: falta de eficácia, início demorado de ação e efeitos vinculados. Além disso, efeitos colaterais incômodos como poliúria/polipsia/polifagia etc. podem ser observados mesmo com o uso de doses baixas de esteroides. Muitos desses efeitos colaterais podem afetar gravemente a qualidade de vida dos pacientes e dos proprietários de pets.
CITOCINAS COMO ALVOS TERAPÊUTICOS PARA COCEIRA AGUDA E CRÔNICA
As citocinas desempenham papéis fundamentais na inflamação da pele e nos sinais neurológicos que desencadeiam a coceira. A supressão da transmissão destes sinais através da inibição de citocinas é a espinha dorsal de uma nova abordagem terapêutica para o controle da coceira e da inflamação em pacientes alérgicos e atópicos. Cientistas agora acreditam que terapias direcionadas podem possibilitar
opções melhores de tratamento: produtos sem efeitos multissistêmicos que podem ser usados com segurança para tratamentos em curto e longo prazo. Isto está baseado tanto no maior conhecimento de que as citocinas estão envolvidas em diversos pontos da cascata bioquímica, como parte da coceira aguda e crônica, e sobre as contribuições que as citocinas fazem para as alterações físicas da pele de pacientes alérgicos.
APOQUEL (oclacitinib) é direcionado às enzimas JAK1 e inibe a atividade da IL-31 e de outras citocinas pruridogênicas, pró-inflamatórias e pró-alérgicas (Figura 10). •
Figura 10 | APOQUEL objetiva citocinas em diversos pontos do ciclo da coceira – APOQUEL® inibe a ação de citocinas pruridogênicas, pró-alérgicas e pró-inflamatórias como a IL-4, IL-13, e IL-31, através da inibição da atividade da enzima JAK1 em diversas localidades da célula. (AQ, APOQUEL; Th, célula T auxiliar)
NESTE CAPÍTULO
Sumário do Produto
Posologia e Apresentação
SUMÁRIO DO PRODUTO
APOQUEL (oclacitinib) é um inibidor sintético da Janus quinase. O oclacitinib possui propriedades antipruriginosas e anti-inflamatórias em cães e pode ser usado em cães alérgicos e atópicos de 12 meses de vida ou mais (Tabela 1).
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
A dose inicial recomendada é de 0,4 a 0,6 mg/kg de oclacitinib, administrado oralmente, a cada 12 h, por 14 dias.
Para a terapia de manutenção (após os 14 dias iniciais), a mesma dose deve ser administrada a cada 24 h. A necessidade da terapia de manutenção de longa duração deve ser baseada numa avaliação de risco-benefício individual, realizada pelo médico veterinário responsável.
Apoquel pode ser administrado com ou sem alimentos, pois sua absorção não se altera.
NESTE CAPÍTULO
Mecanismo de Ação de APOQUEL
Estudos Laboratoriais Avaliando os Efeitos Farmacológicos In Vivo de
APOQUEL em Cães
Ausência de Interferência em Exames Diagnósticos
RESUMO DA FARMACOLOGIA
APOQUEL objetiva seletivamente a inibição de citocinas dependentes da JAK1 envolvidas na coceira e na alergia
- Ao objetivar seletivamente as citocinas pró-alérgicas e pró-inflamatórias, APOQUEL elimina a coceira em sua fonte, sem os efeitos colaterais multissistêmicos dos glicocorticoides
APOQUEL possui efeitos antipruriginoso e anti-inflamatórios
APOQUEL tem um rápido início de efeito
- Em estudos com modelos laboratoriais, APOQUEL reduziu o prurido em um prazo de 4 horas após a administração; mais rapidamente que a prednisolona ou a dexametasona nesse mesmo modelo
- APOQUEL reduziu o prurido significativamente em 24 horas em casos clínicos de dermatite alérgica
- Diferentemente da ciclosporina, não demora para que os pacientes sintam os benefícios dos efeitos antipruriginoso e anti-inflamatórios de APOQUEL Não há limite para a duração da administração de APOQUEL segundo a bula
- A posologia desenvolvida para uso clínico de APOQUEL foi selecionadapara maximizar a eficácia e minimizar o potencial de efeitos colaterais com a administração crônica
APOQUEL é absorvido rapidamente e bem após a administração oral
- O tempo médio até atingir a concentração máxima no plasma (T max ) em cães é de menos de 1 hora. APOQUEL tem uma biodisponibilidade de 89% após a administração oral
APOQUEL pode ser administrado com ou sem alimentos
APOQUEL apresenta pouca ligação a proteínas plasmáticas em cães (66,3% - 69,7%) O principal mecanismo de clearance de APOQUEL em cães é o metabolismo
- APOQUEL é transformado em um metabólito prinicpal (produto da oxigenação, e vários metabólitos menores) Não foi observado nenhum acúmulo quando da administração de APOQUEL a cães por 6 meses APOQUEL inibe minimamente as isoenzimas do citocromo P450, desta forma minimizando a possibilidade de qualquer interação droga-droga clinicamente relevante
- As concentrações inibitórias (IC50) do oclacitinib para as isoenzimas do citocromo P450 são 50 vezes maiores do que os valores de concentração máxima no plasma (C max ) observados com a dose usual. Portanto, somente em uma situação de sobredose aguda haveria possibilidade de alcançar estas concentrações
- Diferentemente da ciclosporina, não há restrição ao uso concomitante com drogas metabolizadas pelo citocromo P450
Diferentemente dos glicocorticoides, APOQUEL não interfere com os resultados de exames intradérmicos ou sorológicos para alergia, que podem ser concluídos enquanto o cão está sendo tratado com APOQUEL
MECANISMO DE AÇÃO DE APOQUEL
APOQUEL é um inibidor seletivo da JAK que, nas doses recomendadas, inibe primordialmente a JAK1, a forma da enzima envolvida na ação de citocinas associadas ao prurido e à inflamação, com impacto mínimo sobre a JAK2, a forma da enzima associada a citocinas envolvidas da hematopoiese e na função imune inata (Tabela 3).
Há uma relação direta entre os níveis plasmáticos de oclacitinib e a redução do prurido em cães de laboratório nos quais foi induzido prurido através de injeção de IL-31 (Figura 11).
APOQUEL possui um perfil farmacocinético ideal para administração oral:
• Absorção rápida
• Alta biodisponibilidade oral
• Pode ser administrado com ou sem alimentos
A dose e a posologia indicadas na bula de APOQUEL foram especificamente selecionadas para maximizar o efeito nas citocinas dependentes de JAK1 associadas à alergia e a condições atópicas em cães e para minimizar o efeito sobre citocinas dependentes de JAK2 associadas à função imune inata e à hematopoiese, reduzindo o potencial de efeitos colaterais associados a esta inibição (Figura 12). A posologia também oferece uma “pausa” ou período de tempo entre as doses durante o qual a função da citocina é recuperada e a supressão não é completa, desta forma permitindo que as funções normais homeostáticas das citocinas retornem a fim de proporcionar a maior margem de segurança possível com posologias crônicas.
A inibição in vitro das enzimas hepáticas do citocromo P450 caninas pelo oclacitinib foi mínima (Figura 14). A IC50 do oclacitinib para as isoenzimas do citocromo P450 é 50 maior que os valores de C max observados com a dose recomendada. Com base nestes dados farmacológicos, não há previsão de ocorrência de interações droga-droga clinicamente relevantes com o oclacitinib; sendo que, no estudo clínico, nenhuma interação deste tipo foi observada. Diferentemente da bula de Atopica (ciclosporina), não há nenhuma declaração sobre a possibilidade de interações droga-droga ou consequente toxicidade caso APOQUEL seja administrado junto com outros medicamentos. APOQUEL possui ligação proteica muito fraca em cães (66,3% - 69,7%).
O principal mecanismo de clearance do oclacitinib em cães é o metabolismo. APOQUEL é metabolizado em um grande metabólito, um produto da oxigenação, e diversos metabólitos menores. Outros parâmetros farmacológicos do oclacitinib são apresentados na Tabela 4.
ESTUDOS LABORATORIAIS AVALIANDO OS EFEITOS FARMACOLÓGICOS IN VIVO DE APOQUEL EM CÃES
Quando começaram a investigar APOQUEL, os cientistas da Zoetis utilizaram diversos modelos laboratoriais de prurido e doenças alérgicas caninas, inclusive um modelo de IL-31 e um modelo de dermatite alérgica a pulgas.
Desde o início do processo de desenvolvimento, estes modelos foram usados para confirmar a eficácia in vivo do oclacitinib relacionada aos dois principais efeitos farmacológicos da molécula: antipruriginoso e anti-inflamatório. Os modelos também foram usados para referenciar APOQUEL em relação aos produtos atualmente usados como terapia para doenças alérgicas e atópicas para garantir que o oclacitinib satisfazia o objetivo da Zoetis de identificar uma molécula que oferecesse vantagens clínicas em relação às atuais terapias, inclusive: • Rápido início de efeito – tão ou mais rápido do que os glicocorticoides • Eficácia antipruriginosa robusta– semelhante, se não superior, aos atuais tratamentos em sua capacidade de reduzir o prurido e curar as lesões de pele • Menos efeitos multissistêmicos – particularmente desejável era a possibilidade de redução da poliúria e da polidipsia em relação aos glicocorticoides
Oclacitinib reduziu significativamente o prurido em 1 hora após a administração em cães alérgicos a pulgas em um estudo de laboratório.
O primeiro estudo avaliou o início da ação antipruriginoso do oclacitinib em cães mestiços alérgicos a pulgas.11,17,18 Uma única dose de 0,4 mg/kg oclacitinib (n=8) foi comparada ao placebo (n=8). Os comportamentos de prurido avaliados que incluíram arranhaduras, lambeduras e o ato de esfregar foram mensurados por 1-5 horas após a administração da dose do medicamento de teste (oclacitinib ou placebo). Começando em 1 hora e durante todo o período de observação de 5 horas, oclacitinib reduziu significativamente o prurido em comparação ao controle negativo desde o primeiro intervalo de tempo e em cada intervalo de tempo avaliado (Figura 15). Em um estudo isolado usando o mesmo modelo, o início de ação da prednisolona oral administrada a uma dosagem de 1 mg/kg de peso corporal foi verificado (Figura 16).11,19
Foram observadas diferenças estatisticamente significativas (p<0,1) em relação ao placebo de 8 a 12 horas após a administração da prednisolona, mas nenhuma redução significativa do prurido foi observada no período de tempo de 1 a 5 horas. A eficácia comparativa antiprurido do oclacitinib também foi testada em um modelo laboratorial de prurido induzido por IL-31, um pruridogênico conhecido em cães associado à dermatite alérgica canina (Figura 17).18,20 Cães de laboratório (8 por grupo) receberam uma dose oral única dos seguintes produtos: oclacitinib na dose preconizada em bula (0,4 mg/kg), prednisolona (0,25 mg/kg) ou prednisolona (0,50 mg/kg). As pontuações médias de prurido foram calculadas de 1 a 3 horas após a administração da dose.
Também foi interessante neste estágio inicial pré-clínico caracterizar oclacitinib em relação ao seu início de atividade antipruriginosa em comparação a produtos injetáveis. Isto foi testado em uma investigação laboratorial usando o mesmo modelo laboratorial de prurido induzido por IL-31.21,22 O estudo comparou uma dose única oral de oclacitinib preconizada em bula (0,4 mg/kg por via oral) a uma dose única de dexametasona (0,2 mg/kg injetada por via intramuscular). Em 1-3 horas após a administração da dose, as pontuações médias de prurido avaliadas por um investigador cego ao experimento foram significativamente menores (p= 0,0001) nos cães tratados com oclacitinib (n=8) do que nos cães (n=8) que receberam a injeção de dexametasona (Figura 18).
A investigação laboratorial final explorou os efeitos de oclacitinib no prurido e nas lesões de pele em cães portadores de dermatite alérgica a pulgas. Os cães foram infestados com pulgas 1 mês anteriormente ao tratamento e tratados por 21 dias (Figuras 19 e 20).23 Os resultados informados mostram as durações do prurido e as pontuações das lesões em cães tratados oralmente com placebo ou com oclacitinib 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por 14 dias, ou com prednisona 1 mg/kg 1 vez ao dia por 14 dias. Os cães permaneceram no estudo e receberam tratamento até o Dia 21, porém os resultados não são apresentados aqui, já que apenas a dosagem preconizada em bula está sendo representada (administração da dose duas vezes ao dia até o Dia 14). Oclacitinib e prednisona foram associados a reduções significativas do prurido após 1 dia de tratamento, as quais persistiram durante todo o período do tratamento (Figura 19). Um investigador cego aos grupos de tratamento avaliou as lesões de pele nos cães usando pontuações da escala analógica visual (EAV). Após 7 dias de tratamento, somente os cães tratados com oclacitinib apresentavam uma redução estatisticamente significativa nas pontuações de lesões da EAV em comparação ao placebo (Figura 20).
AUSÊNCIA DE INTERFERÊNCIA EM EXAMES DIAGNÓSTICOS
Um estudo laboratorial foi conduzido para avaliar o impacto da dose recomendada na bula de oclacitinib sobre os resultados de exames intradérmicos (IDT).24 Cães de laboratório (8 por grupo) sensibilizados com ácaros domésticos foram submetidos a IDT no início do estudo antes de serem randomizados e tratados por 14 dias com placebo, oclacitinib 0,4 mg/kg duas vezes ao dia, ou prednisolona 0,5 mg/ kg duas vezes ao dia. Após 14 dias de tratamento, cada cão foi submetido a um segundo IDT e os resultados foram registrados como aumento, sem alteração, diminuição ou perda total de sensibilidade. Após o tratamento, 50% dos cães tratados com prednisolona demonstraram perda total de sensibilidade ao teste, enquanto que nenhum dos cães tratados com oclacitinib demonstrou perda total (Tabela 5). Além disso, existem dados revelando que oclacitinib não interferiu no exame sorológico de IgE (Figura 21).24, 25 •
NESTE CAPÍTULO
Prurido Associado à Dermatite Alérgica em Cães
Dermatite Atópica Canina
RESUMO DA EFICÁCIA
APOQUEL oferece alívio rápido do prurido em cães portadores de dermatite alérgica e DA. Cães nos estudos clínicos de campo demonstraram uma redução significativa do prurido em 24 horas após o início do tratamento
- Diferentemente da ciclosporina, APOQUEL não precisa ser administrado por várias semanas antes de se obter uma resposta clínica
APOQUEL demonstrou ser eficaz no tratamento do prurido associado à dermatite alérgica devido a uma série de causas subjacentes:
- Dermatite alérgica a pulgas
- Alergia alimentar
- Alergia de contato
- DA
APOQUEL demonstrou eficácia semelhante à prednisolona na redução do prurido em cães com dermatite alérgica APOQUEL demonstrou ser eficaz no controle da DA canina, inclusive apresentando melhora do(a):
- Prurido
- Eritema
- Liquenificação
- Escoriações ou lesões de pele
APOQUEL demonstrou manter a redução do prurido e a melhora da condição da pele ao longo de todo o curso do tratamento em cães com DA
APOQUEL demonstrou ser eficaz e seguro quando usado por curto e longo prazo. Não há limite descrito em bula para a duração do tratamento com APOQUEL
APOQUEL foi administrado a mais de 1200 pacientes caninos admitidos nos estudos clínicos de campo ao redor do mundo
A eficácia e a segurança de APOQUEL foram extensivamente estudadas em mais de 1200 cães de propriedade de clientes em mais de 8 países do mundo. Vários dos estudos são totalmente detalhados aqui, e uma lista completa de publicações semelhantes sobre APOQUEL (no momento da publicação deste documento) está incluída na Bibliografia. Os estudos nesta seção respaldam o uso de APOQUEL para o tratamento de condições alérgicas e atópicas em cães de 12 meses de idade ou mais a uma dose de 0,4 a 0,6 mg/kg 2 vezes ao dia por 14 dias, seguida de 0,4 a 0,6 mg/kg 1 vez ao dia como terapia de manutenção.
APOQUEL (oclacitinib) demonstrou ser eficaz na redução do prurido e na melhora das lesões de pele associadas à dermatite alérgica e no controle dos sinais da DA em cães de 12 meses de vida ou mais. Nos estudos clínicos pósaprovação, APOQUEL foi tão eficaz quanto a prednisolona para o tratamento de dermatite alérgica em cães e tão eficaz quanto a ciclosporina no controle da DA. A eficácia de APOQUEL foi observada na ausência de vários dos efeitos colaterais normalmente associados aos corticosteroides, como poliúria e polifagia, e sem a demora no início da atividade esperada com a ciclosporina.
PRURIDO ASSOCIADO À DERMATITE ALÉRGICA EM CÃES
APOQUEL foi estudado como tratamento para o prurido associado à dermatite alérgica devido a uma série de causas subjacentes, incluindo, porém não se limitando a: dermatite alérgica a pulgas, DA, dermatite de contato e alergia alimentar. Os estudos multicêntricos apresentados aqui tiveram desenhos semelhantes e foram conduzidos em todas as regiões globais, conforme relacionado na Tabela 6.
EFICÁCIA E SEGURANÇA DE APOQUEL (oclacitinib; EUA) NOS ESTUDOS CLÍNICOS DE CAMPO26
Quatrocentos e trinta e seis (436) cães de raça pura ou mestiços foram admitidos neste estudo cego e controlado em 26 clínicas veterinárias dos Estados Unidos. Os investigadores eram veterinários clínicos gerais. Os cães variavam em idade entre 0,5 e 18 anos e de peso entre 3 kg e 61,5 kg. Cães machos e fêmeas foram igualmente representados. Para serem incluídos no estudo, os cães tinham de ser saudáveis no geral, exceto por sua condição pruriginosa e tinham que demonstrar um nível moderado de prurido de acordo com a avaliação de seus proprietários, utilizando uma EAV de 10 cm. A causa subjacente do prurido nestes cães foi atribuída pelo veterinário investigador a um ou mais dos diagnósticos presumíveis relacionados na Tabela 7.
Uma avaliação conduzida pelo proprietário foi considerada a medida mais significativa do nível de prurido dos cães durante o tratamento.
Os cães foram randomizados ao tratamento com placebo 2X ao dia (n=220) ou APOQUEL 0,4-0,6 mg/kg por via oral, 2X ao dia (n=216). Em cada dia desta fase do estudo (Dias 0-7) o proprietário avaliava o nível de prurido do cão usando uma EAV de prurido. Antes do tratamento e após 7 dias de tratamento, o veterinário investigador avaliava o nível da dermatite do cão. Ao final do estudo (Dia 7), o cão concluía o estudo e o veterinário poderia determinar se o cão deveria entrar na fase de continuação do estudo, com duração do Dia 8 ao Dia 28. Pelo fato de que o prurido pode ser evidenciado em vários pontos do mesmo dia, e que os cães passam mais tempo com os proprietários em casa do que na clínica durante o exame, uma avaliação conduzida pelo proprietário foi considerada a medida mais significativa do nível de prurido do cão durante o tratamento. A principal variável de eficácia foi a proporção de cães tratados que alcançaram uma redução de pelo menos 2 cm (uma descrição ou categoria na escala – vide Apêndice 1) em relação ao início do estudo (Dia 0) em uma pontuação de EAV de prurido de 10 cm avaliada pelo proprietário em pelo menos 5 dos 7 dias de tratamento (70%) do Dia 1 a 7. Variáveis secundárias incluíram: a pontuação EAV de dermatite avaliada pelo veterinário investigador antes do tratamento (Dia 0) e após 7 dias de tratamento no dia final do estudo (Dia 7); e o valor numérico da pontuação EAV de prurido, avaliado pelo proprietário em cada dia do tratamento. Com base na variável primária de eficácia (Tabela 8) neste estudo, os cães tratados com APOQUEL apresentavam uma probabilidade maior que duas vezes de alcançar sucesso no tratamento que os cães tratados com o controle negativo.
Em um estudo clínico avaliando cães com dermatite alérgica devido a alergia a pulgas, dermatite de contato, hipersensibilidade alimentar, DA e outras causas subjacentes, APOQUEL® (oclacitinib) reduziu significativamente o prurido em 24 horas em comparação ao controle; a melhora continuou durante todo o período de 1 semana de tratamento.
Neste estudo, APOQUEL reduziu de forma rápida e significativa o prurido em cães diagnosticados com uma variedade de condições alérgicas subjacentes e continuou controlando o prurido durante todo o período de tratamento (Figura 22).
• Após um único dia de tratamento, a pontuação média da EAV de prurido de acordo com a avaliação dos proprietários nos cães tratados com APOQUEL foi significativamente reduzida (p<0,0001) em comparação aos cães de controle negativo.
• Em cada um dos 7 dias de tratamento, a média do prurido avaliado pelos proprietários foi significativamente menor (p<0,0001) do que entre os cães de controle negativo.
APOQUEL foi confiavelmente eficaz no tratamento da coceira entre os diversos pacientes que apresentaram dermatite alérgica devido a uma variedade de causas subjacentes (Figura 23).
• Em cada um dos 7 dias de tratamento, a porcentagem de cães tratados com APOQUEL que alcançaram uma redução de 2 cm na avaliação de prurido em relação ao nível inicial foi significativamente maior do que a porcentagem de cães tratados com o controle que alcançaram este nível de redução do prurido.
• Após 1 semana de tratamento, praticamente 9 de 10 (86,4%) cães tratados com APOQUEL alcançaram uma redução de 2 cm nas pontuações da EAV de prurido avaliadas pelos proprietários em comparação a apenas 42,5% dos cães no grupo do placebo (p<0,0001). Além de reduzir o prurido, APOQUEL melhorou as lesões de pele em cães alérgicos de acordo com as avaliações dos veterinários segundo a EAV de dermatite (Figura 24).
• Após 7 dias de tratamento, houve uma redução na pontuação média de dermatite entre os cães tratados com APOQUEL de moderada a muito leve. Esta é uma redução significativamente maior do nível de dermatite em comparação à observada nos cães de controle (p<0,0001).
EFICÁCIA DE APOQUEL (oclacitinib) EM COMPARAÇÃO À PREDNISOLONA PARA CONTROLE DO PRURIDO ASSOCIADO À DERMATITE ALÉRGICA27
Este estudo foi conduzido em 12 clínicas veterinárias por clínicos gerais da Austrália. O objetivo era comparar APOQUEL (n=61) na dose recomendada em bula (0,4-0,6 mg/kg 2X ao dia por 14 dias seguida por 0,4-0,6 mg/kg 1X ao dia) a Delta-Cortef® (prednisolona; n=62) na dose recomendada em bula (0,5-1,0 mg/kg 1X ao dia por 6 dias seguida por 0,5-1,0 mg/kg em dias alternados até o final do tratamento) para o controle do prurido e dos sinais clínicos de dermatite alérgica em cães de propriedade de clientes. Os cães receberam o medicamento por até 28 dias. A variável primária de eficácia foi a porcentagem de redução média do prurido em relação ao início do estudo (pré-tratamento) de acordo com a medição feita pelo proprietário após 14 dias de tratamento usando uma EAV de 10 cm (vide Apêndice 1).
Com base no parâmetro de eficácia primária, a resposta ao tratamento com APOQUEL (oclacitinib) foi significativamente melhor do que com a prednisolona. Em todos os demais pontos de tempo avaliados, o nível do prurido conforme mensurado pelo proprietário utilizando a EAV foi semelhante entre os grupos de tratamento.
Entre as variáveis secundárias de eficácia encontraram-se as seguintes: (1) pontuação da EAV do proprietário para o prurido mensurada em cada avaliação do proprietário, (2) o percentual de alteração no prurido avaliado pelo proprietário em cada avaliação em relação ao início do estudo, (3) avaliação segundo a EAV de dermatite alérgica pelo veterinário investigador, (4) a porcentagem de redução da dermatite alérgica em relação ao início do estudo conforme avaliação do veterinário investigador, (5) avaliação segundo a EAV da resposta ao tratamento pelo veterinário investigador no Dia 28, e (6) avaliação segundo a EAV da resposta ao tratamento pelo proprietário no Dia 28.
A dermatite alérgica nos cães admitidos no estudo poderia ser atribuída a uma ou mais condições subjacentes (Tabela 9). A resposta em ambos os grupos de tratamento foi rápida, com uma redução das pontuações médias da EAV avaliada pelos proprietários em até 4 horas após o tratamento. A pontuação média da EAV de prurido avaliada pelo proprietário em cães alérgicos tratados com APOQUEL foi estatisticamente menor do que nos cães tratados com prednisolona no Dia 14 de tratamento (p=0,0087). Em outros pontos de tempo de avaliação neste estudo, as respostas a APOQUEL e prednisolona foram estatisticamente semelhantes entre os grupos.
Da mesma forma, a porcentagem de redução da pontuação da EAV avaliada pelo proprietário foi estatisticamente maior no grupo tratado com APOQUEL do que no grupo tratado com prednisolona (p=0,0193) no Dia 14 (Figura 25). A resposta ao tratamento (RTT) avaliada pelos veterinários investigadores no dia final do estudo foi estatisticamente melhor (p=0,0109) no grupo de APOQUEL do que no grupo e prednisolona. A RTT avaliada pelos proprietários dos pets não foi significativamente diferente (p=0,1665) no grupo tratado com APOQUEL em relação ao grupo tratado com prednisolona. Figura 26 | Redução da dermatite com APOQUEL (estudo australiano) – Porcentagem de redução das pontuações da EAV de dermatite de acordo com a avaliação do veterinário em relação ao início do estudo (média dos mínimos quadrados ± DP). A porcentagem de redução das pontuações de EAV de dermatite alérgica avaliadas pelos veterinários em relação aos valores do início do estudo foi significativamente maior (p=0,0252) no grupo de oclacitinib do que no grupo tratado com prednisolona na avaliação do Dia 14 (Figura 26). Da mesma forma, os valores de mínimos quadrados médios para a pontuação da EAV avaliada pelos veterinários foram significativamente menores no grupo tratado com APOQUEL na avaliação do Dia 14 (p=0,0022).
DERMATITE ATÓPICA CANINA
APOQUEL foi estudado para o controle da DA. Estes estudos respaldam o uso de APOQUEL 0,4-0,6 mg/kg 2X ao dia por 14 dias seguidos de 0,4-0,6 mg/kg 1X ao dia para manutenção em cães com DA. Muitos dessas cães foram tratados com segurança por períodos prolongados, incluindo alguns que foram acompanhados por quase 2 anos como parte de um estudo de uso contínuo. Os estudos multicêntricos tinham desenhos semelhantes e foram conduzidos em diversas regiões do mundo, conforme relacionado na Tabela 10.
ESTUDOS CLÍNICOS DE CAMPO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA PARA DERMATITE ATÓPICA CANINA (EUA)28
Um estudo clínico de campo multicêntrico, controlado por placebo, foi conduzido em 19 centros de referência em dermatologia dos Estados Unidos. Somente 18 das 19 clínicas realizaram a admissão de casos para o estudo. Todos os investigadores do estudo eram veterinários formados, com especialização em dermatologia. Os cães tratados incluíram machos e fêmeas, tanto castrados quanto intactos, de raças puras ou mestiças, com idades entre 1 e 13 anos no início da terapia. Os cães foram randomizados ao tratamento com placebo ou APOQUEL. Os cães tratados com APOQUEL receberam doses de 0,4-0,6 mg/kg duas vezes ao dia por 14 dias, seguidos por uma vez ao dia durante o restante do tratamento, até o Dia 12. Duzentos e noventa e nove (299) cães foram admitidos, recebendo pelo menos um tratamento, tendo sido avaliados em relação à segurança.
Os parâmetros primários de eficácia foram o número de cães que obtiveram sucesso com o tratamento quanto ao prurido avaliado pelo proprietário e às lesões de pele avaliadas pelo veterinário após 28 (±2) dias de tratamento. Os proprietários avaliaram o prurido utilizando uma EAV de 10 cm. Entre as variáveis secundárias de avaliação incluíram-se: (1) sucesso do tratamento nos Dias 56, 84 e 112; (2) pontuações de lesões (mensuradas usando-se a pontuação CADESI-02) avaliadas pelo veterinário investigador em cada consulta à clínica; (3) valor da pontuação geral do prurido na EAV em cada avaliação do proprietário; (4) avaliação geral da condição dermatológica pelo veterinário baseada na EAV; e (5) avaliação da resposta ao tratamento pelo proprietário e pelo veterinário com base na EAV. A segurança foi avaliada em todos os cães com base na comunicação de eventos adversos, no peso corporal, hemograma completo e resultados de exames bioquímicos e urinálise.
Para os parâmetros primários de eficácia – prurido avaliado pelo proprietário e lesões de pele avaliadas pelo veterinário – a proporção de cães tratados com APOQUEL que obtiveram sucesso foi estatisticamente maior (p<0,0001) do que a proporção de cães no grupo tratado com placebo que foram considerados sucessos de tratamento (Figuras 27 e 28). Entre os cães tratados com APOQUEL que continuaram no estudo por mais de um mês (Dia 28 ±2), a pontuação média de prurido avaliada pelos proprietários (mensurada através da EAV) continuou melhorando até a avaliação final do Dia 112 (Figura 29). Como se poderia esperar, até a avaliação do Dia 28, 86% dos cães tratados com placebo haviam saído do estudo devido à piora dos sinais clínicos, e estes cães puderam ser admitidos em um estudo aberto onde foram tratados com APOQUEL. As pontuações do CADESI-02 avaliadas pelos dermatologistas veterinários nos cães tratados com APOQUEL foram significativamente melhores do que nos cães tratados com placebo em cada ponto de tempo avaliado (p<0,0001). Para os cães tratados com APOQUEL e que continuaram no estudo por mais de um mês, as pontuações médias do CADESI-02 continuaram melhores até a avaliação final do estudo no Dia 112 (Figura 30).
EFICÁCIA DE APOQUEL (oclacitinib) COMPARADA À DA CICLOSPORINA29
O estudo foi conduzido em 226 cães admitidos por veterinários especialistas em dermatologia nos locais de estudo da Austrália. O objetivo foi comparar APOQUEL (n=114) à dose recomendada na bula (0,4-0,6 mg/kg 2X ao dia por 14 dias, seguidos de 0,4-0,6 mg/kg 1X ao dia) a Atopica (ciclosporina; n=112) à dose recomendada em bula (3,1-6,7 mg/kg 1X ao dia) para controle da DA em cães de propriedade de clientes. Os cães foram medicados por até 84 (±2) dias. As variáveis primárias de eficácia verificadas foram: (1) a porcentagem de redução do prurido em relação ao início do estudo de acordo com a avaliação do proprietário usando uma escala EAV de 10 cm (Apêndice 1), e (2) a porcentagem de redução do CADESI-02 em relação ao início do estudo de acordo com a avaliação do veterinário (Apêndice 3). Cada avaliação de variável primária incluía um teste estatístico de não inferioridade no Dia 28.
Neste estudo de 226 cães na Austrália portadores de DA, APOQUEL foi tão
eficaz quanto, e, em diversos pontos de tempo, superior à ciclosporina no
controle da DA em cães.
• Os proprietários relataram uma redução significativa do prurido nos cães
tratados com APOQUEL em comparação aos cães tratados com ciclosporina
em cada avaliação durante os primeiros 28 dias de tratamento. Nas
avaliações dos Dias 56 e 84, a redução do prurido nos cães tratados com
APOQUEL foi semelhante à dos cães tratados com ciclosporina.
• A redução das pontuações do CADESI-02 em relação ao início do estudo
determinadas pelos dermatologistas veterinários foi significativamente menor
nos cães tratados com APOQUEL no Dia 14. Em todas as demais avaliações,
a redução das pontuações do CADESI-02 em relação ao início do estudo foi
semelhante entre os cães tratados com APOQUEL e com ciclosporina.
Entre as variáveis secundárias de eficácia incluíram-se: (1) pontuação de prurido de acordo com a avaliação do proprietário através da EAV e a proporção de cães com redução ≥ 50% em relação ao início do estudo em cada ponto de tempo de avaliação dos proprietários, (2) pontuações do CADESI-02 avaliadas pelo dermatologista veterinário e a proporção de animais com redução ≥ 50% em relação à pontuação inicial em cada ponto de tempo de avaliação do investigador, (3) pontuações da EAV de dermatite avaliadas pelo dermatologista veterinário e a porcentagem de redução da pontuação de dermatite de acordo com a EAV em relação ao início do estudo em cada ponto de tempo de avaliação do investigador, (4) RTT avaliada pelo proprietário utilizando a EAV no último dia do estudo, e (5) RTT avaliada pelo investigador utilizando a EAV no último dia do estudo. Os veterinários investigadores foram mascarados em relação à alocação do tratamento dos pacientes, mas Atopica foi dispensado em sua embalagem de alumínio original; portanto, os proprietários não foram mascarados neste estudo. Para serem admitidos, os cães precisavam apresentar histórico compatível com diagnóstico de DA crônica não sazonal, ter pelo menos 12 meses de vida, e pesar entre 3 e 80 kg. Os cães admitidos tinham que demonstrar pelo menos um grau moderado de coceira ou prurido de acordo com a avaliação de seus proprietários anteriormente ao tratamento, e tinham que receber uma pontuação mínima de 25 no CADESI-02 no início do estudo.
Vômitos e diarreia foram relatados em uma frequência mais de três vezes maior nos cães tratados com ciclosporina do que nos cães tratados com APOQUEL no estudo.
A porcentagem de redução do prurido avaliado pelo proprietário em relação ao início do estudo foi significativamente melhor entre os cães tratados com APOQUEL do que nos cães tratados com ciclosporina nos Dias 1, 2, 7, 14 e 28, sendo semelhante entre os dois grupos de tratamento nos Dias 56 e 84 (Figura 31)
A porcentagem de redução das pontuações do CADESI-02 avaliadas pelo veterinário em relação ao início do estudo entre os cães tratados com APOQUEL foi significativamente melhor no Dia 14 (p<0,0001) do que no grupo tratado com ciclosporina; e, subsequentemente, a porcentagem de redução das pontuações CADESI-02 foram semelhantes entre os dois tratamentos (Figura 32).
Mais de 70% dos cães tratados com APOQUEL tiveram uma redução de 50% ou mais do CADESI-02 em relação aos níveis iniciais após 2 semanas de tratamento em comparação a 42% (p<0,0001) dos cães tratados com ciclosporina.
As pontuações da EAV de dermatite avaliadas pelo veterinário entre os cães tratados com APOQUEL foram significativamente menores do que as reportadas entre os cães tratados com ciclosporina no Dia 14, sendo semelhantes entre os dois grupos pelo restante do período de tratamento. Os cães tratados com APOQUEL obtiveram uma porcentagem de redução significativamente maior da EAV de dermatite avaliada pelo veterinário em relação ao início do estudo após 14 dias de tratamento. Não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento quanto ao percentual de redução da dermatite avaliada pelo veterinário em relação ao início do estudo nas outras avaliações (Dias 28, 56, e 84).
Neste estudo, sinais clínicos anormais foram relatados durante toda a duração do estudo (84 ± 2 dias); e ocorreram tanto no grupo tratado com APOQUEL quanto no grupo tratado com ciclosporina (Tabela 11). Excluindo-se os relacionados a condições pré-existentes, os sinais anormais foram avaliados pelo veterinário investigador como sendo “provavelmente relacionado” à terapia com o tratamento em 22 de 112 (19,6%) dos cães tratados com ciclosporina e em 10 de 144 (8,8%) dos cães tratados com APOQUEL. Dentre estes, sinais gastrintestinais foram os sinais relatados com maior frequência. Vômito foi relatado em >43% dos cães tratados com ciclosporina e em 14% dos cães tratados com APOQUEL. Diarreia foi relatada em >16% dos cães tratados com ciclosporina e em 3,5% dos cães tratados com APOQUEL. Isto está de acordo com a bula de ambos os produtos. Outros 62 de 112 (55,4%) eventos foram considerados como “possivelmente relacionados” ao tratamento com ciclosporina e outros 44 de 114 (38,6%) eventos foram considerados como “possivelmente relacionados” ao tratamento com APOQUEL. Outros sinais foram observados com menor frequência ou foram considerados não relacionados/inclassificáveis quanto à causalidade pelo investigador.
TERAPIA DE CONTINUAÇÃO EM LONGO PRAZO30
Todos os cães de propriedade de clientes que completaram qualquer um dos estudos norte-americanos de campo de segurança e eficácia e que também atendiam aos critérios de admissão tiveram a oportunidade de serem tratados com APOQUEL (oclacitinib) entrando para um estudo aberto de terapia de continuação em longo prazo. Desde 2009 até o ano de 2013, quando o produto foi aprovado, os cães admitidos no estudo foram avaliados periodicamente em termos de eficácia pelo proprietário e pelo veterinário, documentando-se os eventos adversos comunicados. As avaliações eram realizadas em intervalos de aproximadamente 90 dias.
Duzentos e trinta e nove (239) cães previamente admitidos nos estudos clínicos tiveram a opção de serem tratados com APOQUEL (oclacitinib) em um estudo aberto de continuação. Alguns cães neste estudo foram tratados por quase 2 anos com APOQUEL.
Este estudo ofereceu a oportunidade de apresentar dados de eficácia e segurança contínuas de APOQUEL quando utilizado em um cenário de campo durante vários anos. Na data de 31 de outubro de 2012, pela primeira vez, as observações deste estudo foram formalmente resumidas na bula do produto nos EUA:
• Duzentos e trinta e nove (239) cães foram tratados com APOQUEL.
• O tempo médio de participação no estudo foi de 401 dias (variação: 15-672 dias).
Ao longo do tempo, as pontuações dadas pelos proprietários dos cães para o prurido e pelos veterinários investigadores para a dermatite, ambos utilizando a EAV, refletiram o benefício contínuo do tratamento com APOQUEL para o controle do prurido (Figuras 33 e 34). O tratamento com APOQUEL permitiu que uma grande porcentagem dos cães tratados mantivesse um nível ‘normal’ de coceira, com ‘normal’ sendo definido como uma pontuação de menos de 2 cm em uma EAV de 10 cm (Figura 33).
NESTE CAPÍTULO
Segurança nos Estudos Clínicos de Campo
Estudos de Segurança em Laboratório
Vacinação e APOQUEL,
RESUMO DA SEGURANÇA
Estudos em mais de 1200 cães de propriedade de clientes portadores de alergia ou dermatite atópica documentam a segurança de APOQUEL na dose recomendada em bula sob condições de campo.
Estudos de segurança de APOQUEL utilizando dosagens elevadas por períodos prolongados suportam a ausência de limite de duração da terapia de acordo com a bula.
Os efeitos observados em estudos de segurança em laboratório com APOQUEL são caracterizados como:
• Relacionados ao efeito farmacológico de APOQUEL
• Reversíveis
• Relacionados à dose
• Relacionados à idade e estado imunológico intrínseco do cão
Os eventos adversos mais comumente relatados nos estudos clínicos de campo conduzidos em apoio aos registros globais foram sinais gastrintestinais (vômito e diarreia) e dermatite. Estes eventos adversos foram observados em menos de 5% dos cães tratados com APOQUEL Em um estudo aberto de terapia de continuação, alguns cães foram tratados com APOQUEL por quase 2 anos.
Duzentos e trinta e nove cães (239) foram tratados com APOQUEL neste estudo aberto. APOQUEL foi seguro quando utilizado concomitantemente com vários tipos de medicações comumente prescritas, incluindo as seguintes:
• Diversas classes de antimicrobianos
• Medicamentos antifúngicos
• Xampus e emolientes
• Vacinas
• Antiparasitários
• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)
Diferentemente de Atopica, não há nenhuma restrição em bula quanto ao uso concomitante de APOQUEL com vacinas, nem nenhuma advertência referente ao seu uso com medicamentos que afetam o sistema do citocromo P450. APOQUEL é indicado para uso em cães de mais de 3 kg de peso e de pelo menos 12 meses de vida. O uso de APOQUEL não foi testado em cadelas gestantes ou lactantes ou em cães reprodutores. O uso de APOQUEL não foi avaliado em combinação com glicocorticoides, ciclosporina ou outros agentes imunossupressores sistêmicos. APOQUEL não deve ser usado em cães com infecções graves, e cães que estejam tomando APOQUEL devem ser monitorados em relação ao desenvolvimento de infecções, incluindo demodicidose, e em relação ao desenvolvimento de neoplasias.
A segurança de APOQUEL foi documentada em estudos envolvendo mais de 1200 cães tanto em estudos de laboratório quanto em estudos clínicos de campo. Os resultados destes estudos confirmam que APOQUEL, administrado na dose recomendada em bula em cães de 12 meses de vida ou mais é seguro e bem tolerado em cães. Os estudos também sustentam a declaração de bula da inexistência de limitação de duração de tratamento, um importante aspecto do tratamento para condições crônicas como a DA. Na dose recomendada em bula durante os estudos clínicos de campo, os eventos adversos relatados mais comumente observados durante o tratamento com APOQUEL foram sinais gastrintestinais (vômito e diarreia) e dermatite. Os sinais clínicos adversos relatados nos estudos clínicos eram normalmente autolimitantes e não exigiam a descontinuação do tratamento com APOQUEL.
SEGURANÇA NOS ESTUDOS CLÍNICOS DE CAMPO
Globalmente, mais de 1200 pacientes clínicos com doença cutânea alérgica e atópica foram admitidos em estudos pré-aprovação avaliando a eficácia e segurança de APOQUEL. Entre estes pacientes estão cães de propriedade de clientes que foram tratados com segurança com a dose recomendada na bula de APOQUEL por mais de 2 anos sob um protocolo de terapia de continuação aberto a cães que haviam participado de qualquer estudo clínico. Os estudos clínicos de campo de segurança e eficácia, nos quais cães com doença de ocorrência natural são tratados, ajudam a prever o perfil de efeitos colaterais de um medicamento. Estes estudos admitem cães de várias raças e idades a fim de representar a população alvo na qual a droga será usada uma vez aprovada e comercializada.
DERMATITE ALÉRGICA26
Os cães foram admitidos em 26 clínicas veterinárias gerais neste estudo controlado por placebo para demonstrar a eficácia e a segurança de APOQUEL para prurido associado à dermatite alérgica. Os cães foram tratados duas vezes ao dia com oclacitinib 0,4-0,6 mg/kg (n=216) ou placebo (n=220) por até 7 (+ 2) dias durante o período do estudo. Os cães tratados no estudo de APOQUEL tinham idades que variavam de 6 meses a 18 anos e peso entre 3 e 56 kg. Os cães estudados incluíram machos (48,6%) e fêmeas (51,4%), castrados (~95%) e intactos (~5%), de raças puras (68,5%) e mestiços (31,5%). As raças puras representadas no estudo com maior frequência eram os Golden Retrievers, Labrador Retrievers, Shih Tzus, e Jack Russell Terriers. Durante o período do estudo, os eventos adversos relatados com maior frequência foram sinais gastrintestinais (vômito e diarreia; Tabela 12).
Durante a fase de estudo de 7 dias, as alterações mais comumente relatadas na bioquímica clínica e na hematologia foram uma diminuição do número de hemácias e de hematócrito e uma elevação das enzimas hepáticas (Tabela 13). Estas alterações não estavam associadas a sinais clínicos em uma grande porcentagem dos cães. Todos os cães com anemia (classificados como não anteriormente especificado), com exceção de um cão tratado com APOQUEL, apresentaram contagens de hemácias abaixo da faixa de referência antes do início do tratamento de estudo. Nenhum dos relatos de anemia no grupo de APOQUEL foi considerado como provavelmente relacionado ao tratamento com APOQUEL.
DERMATITE ATÓPICA28
0,4-0,6 mg/kg uma vez ao dia, ou com placebo (n=147) utilizando a mesma posologia. O tratamento foi administrado por até 112 dias durante o período do estudo. Os cães tratados no estudo com APOQUEL tinham idades entre 1 e 13 anos e pesavam entre 3,4 e 77,2 kg. Cães de ambos os sexos foram igualmente representados, sendo que a maioria deles (>90%) era castrada. Os efeitos colaterais mais comumente relatados entre os Dias 0-14 nos cães tratados com APOQUEL foram diarreia, vômito e anorexia (Tabela 14). Nos estudos clínicos globais em cães alérgicos e atópicos, os cães tratados com APOQUEL foram tratados com uma ampla variedade de medicamentos concomitantes, inclusive: antibióticos, anestésicos, AINE e ectoparasiticidas (vide Apêndice 4).
TERAPIA DE CONTINUAÇÃO30
Os eventos adversos mais comuns (relatados em 5% ou mais dos cães como achado não pré-existente) relatados nos 239 cães admitidos no Estudo de Continuação de Longo Prazo e tratados com APOQUEL foram: infecção do trato urinário/cistite (10,9%), vômito (10,1%), otite (9,3%), piodermite (9,3%), e diarreia (6,1%). Na maioria dos casos, estes eventos anormais de saúde não requereram descontinuação do tratamento, da terapia continuada, e os sinais clínicos anormais se resolveram espontaneamente com as devidas medidas de suporte. Nenhum cão foi retirado do estudo em consequência destes relatos de sinais clínicos anormais. Pelo fato de que o estudo de continuação de terapia tinha um desenho aberto, não foi possível comparar a incidência em relação a um grupo controle.
ESTUDOS DE SEGURANÇA EM LABORATÓRIO
O objetivo geral dos estudos em laboratório conduzidos em apoio ao registro global é descrever os efeitos da exposição à droga em doses ou períodos exagerados a fim de identificar efeitos direcionados e não direcionados da molécula.
Animais pertencentes a clientes com doença de ocorrência natural são tratados com a dose preconizada em bula (Figura 35). Os estudos de segurança em animais de laboratório conduzidos com APOQUEL revelaram, em geral, que os efeitos colaterais observados em cães expostos a doses exageradas por um período prolongado de tempo eram:
• Relacionados aos efeitos farmacológicos da droga
• Reversíveis
• Relacionados à dose
• Relacionados à idade e ao estado imunológico intrínseco dos cães tratados
SEGURANÇA EM CÃES DE LABORATÓRIO DE MAIS DE 12 MESES DE VIDA14
O principal estudo de segurança em laboratório de apoio ao registro de APOQUEL em cães foi um teste rigoroso do potencial tóxico da molécula. Neste estudo, cães de aproximadamente 12 meses de vida no início do estudo receberam doses de maleato de oclacitinib a 0, 0,6, 1,8 ou 3,0 mg/kg por via oral duas vezes por dia, por 6 semanas, e subsequentemente uma vez ao dia, por mais 20 semanas. Normalmente, as doses neste tipo de estudo representam 1X, 3X e 5X a dose preconizada em bula. Contudo, pelo fato de que a posologia recomendada na bula de APOQUEL é de duas vezes ao dia por 14 dias e subsequentemente uma vez por dia como terapia de manutenção, as exposições à droga neste estudo foram maiores do que 1X, 3X e 5X as doses de um típico estudo de margem de segurança. Os sinais clínicos observados estavam relacionados à ação farmacológica de APOQUEL que age moderando a reação imunológica exacerbada em cães com condições alérgicas e atópicas (Tabela 15). Os efeitos observados em cães tratados com APOQUEL neste estudo foram geralmente leves e não progressivos.
As observações clínicas mais comumente observadas neste estudo foram dermatite (incluindo pododermatite, cistos interdigitais, dermatite úmida, inchaço entre os dedos, coxins ulcerados) e papilomas. Achados típicos com 1x a dose recomendada em bula incluíram cistos interdigitais (furunculose) e linfadenopatia associada e papilomas ocasionais na patologia macroscópica. Alterações mínimas foram observadas na histopatologia de cães que receberam 1x a dose recomendada; as alterações foram normalmente leves e reversíveis mediante a cessação do tratamento. Nos múltiplos da dose recomendada, outros achados histopatológicos incluíram redução da celularidade em órgãos linfoides e redução da celularidade na medula óssea. Estes achados histopatológicos foram, no geral, não clinicamente relevantes em cães de 12 meses de vida ou mais no início do tratamento e foram observados com a administração crônica do medicamento em doses próximas ou além de 5x a dose recomendada.
APOQUEL (oclacitinib) é indicado para uso em cães de 12 meses de vida ou mais.
Algumas das alterações mais comumente relatadas entre cães tratados com APOQUEL incluíram reduções de hematócrito, diminuição dos reticulócitos e diminuição dos linfócitos. Estas alterações foram normalmente relacionadas à dose. Em estudos de segurança em laboratório, as alterações na patologia clínica e na hematologia de cães tratados com 1X a dose recomendada em bula por períodos de tempo de até 6 meses não foram biologicamente significativas, e as variações observadas normalmente não ficaram fora das faixas de normalidade.
Quando cães mais jovens (6 meses de vida no início do tratamento) foram expostos a doses elevadas de oclacitinib por períodos prolongados, as alterações na histopatologia foram de natureza semelhante às dos cães mais velhos, mas com probabilidade de serem de maior intensidade e de estarem associadas a sinais clínicos como infecções bacterianas e demodicidose. Além do fato da DA ser um diagnóstico de exclusão raramente feito em cães jovens, estes achados em cães mais jovens contribuíram para a limitação contida em bula para o tratamento de cães acima de 1 ano de idade.
VACINAÇÃO E APOQUEL
REAÇÃO À VACINAÇÃO: Com qualquer terapia administrada cronicamente, especialmente as que agem farmacologicamente modulando a reação imunológica, a capacidade de administrar concomitantemente o produto com as vacinas normalmente aplicadas é uma vantagem importante. Foi realizado um estudo para demonstrar que cães tratados com APOQUEL poderiam produzir uma resposta sorológica quando vacinados com uma vacina viva modificada multivalente contendo vírus da cinomose canina (CDV), parvovirose canina (CPV), vírus da parainfluenza canina (CPIV) (Duramune® Max-5) e com a vacina do vírus da raiva (VR) inativado (IMRAB®)31.
Em estudos de segurança em laboratório, cães acima de 1 ano de idade
receberam com segurança doses elevadas até 10X acima da recomendada
em bula, e por períodos prolongados de tempo de até 26 semanas.
Quando avaliados em conjunto, os estudos de segurança em laboratório
demonstraram que os efeitos colaterais relacionados ao tratamento com
APOQUEL (oclacitinib) são:
• Relacionados aos efeitos farmacológicos da droga
• Reversíveis
• Relacionados à dose
• Relacionados à idade e estado imunológico intrínseco dos cães tratados
Cães de dezesseis semanas de vida foram tratados com 1,8 mg/kg (3X a dose mais alta recomendada em bula) de APOQUEL duas vezes ao dia por 12 semanas; os cães controle receberam placebo. Nos Dias 28 e 56 do tratamento, os cães foram vacinados com Duramune® Max-5. No Dia 56, eles receberam uma dose única de IMRAB®. Respostas sorológicas adequadas foram alcançadas para VR, CDV e CPV em todos os cães. Alcançou-se resposta sorológica para CPIV em 6 de 8 cães (Tabela 16).
Não há contraindicação em bula para vacinação de cães tratados com APOQUEL (oclacitinib).
É importante mencionar que apesar da pouca idade dos cães e das doses elevadas administradas por períodos prolongados de tempo, nenhum cão desenvolveu demodicidose.
NESTE CAPÍTULO
Apêndice 1: Escala Analógica Visual (EAV) para Proprietários de Pets
Apêndice 2: Escala Analógica Visual (EAV) para Veterinários
Apêndice 3: Índice de Extensão e Intensidade da Dermatite Atópica
Canina - 2 (CADESI-02)
Apêndice 4: Lista de Terapias Usadas Concomitantemente
APÊNDICE 1:
ESCALA ANALÓGICA VISUAL (EAV) PARA PROPRIETÁRIOS DE PETS UTILIZADA PARA MENSURAR A INTENSIDADE DO PRURIDO
Através desta ferramenta, obtém-se uma ‘pontuação’ do grau de intensidade do prurido sofrido pelo cão marcando-se linhas baseadas nas correspondentes descrições clínicas. A localização na linha de 10 cm é medida da parte inferior até a marca feita para se chegar a uma pontuação de 0 a 10. As linhas à esquerda de cada coluna de texto indicam réguas de 10 cm com descritores de texto em intervalos de 2 cm. Isto permite realizar medições das áreas afetadas.
INSTRUÇÕES PARA O PROPRIETÁRIO
Esta escala se destina a registrar a intensidade da coceira do cão (atividade pruriginosa) durante as últimas 24 horas. Coceira pode incluir os atos de se arranhar, morder, lamber, roer, mordiscar e/ou esfregar. Leia todas as descrições abaixo começando de baixo para cima. Então, use um marcador de texto (não lápis) para colocar uma única linha horizontal cruzando qualquer parte da linha vertical exibida do lado esquerdo para indicar o ponto em que você acha que corresponde à coceira do seu cão.
PROPRIETÁRIO
Coceira extremamente intensa: O cão está se arranhando, mordendo, lambendo quase que continuamente. A coceira praticamente nunca para, independentemente de qualquer outra coisa que esteja acontecendo ao redor do cão.
Coceira intensa: Episódios prolongados de coceira quando o cão está Acordado. A coceira ocorre à noite e também quando está comendo, brincando, se exercitando ou quando está distraído de outra forma.
Coceira moderada: Episódios regulares de coceira quando o cão está acordado. Pode ocorrer coceira à noite e acordar o cão. Não há coceira ao comer, brincar, se exercitar ou quando o cão está distraído.
Coceira leve: Episódios mais frequentes de coceira. Podem-se observar episódios ocasionais de coceira à noite. Sem coceira enquanto dorme, come, brinca, se exercita ou quando está distraído.
Coceira muito leve: Episódios ocasionais de coceira. O cão está se coçando ligeiramente mais do que antes do problema começar.
Cão normal: Não há problemas de coceira.
APÊNDICE 2:
ESCALA ANALÓGICA VISUAL (EAV) PARA VETERINÁRIOS USADA PARA MENSURAR A QUANTIDADE DE DERMATITE
VETERINÁRIO
Dermatite extremamente intensa: Evidências extensivas de lesão crônica e/ ou infecções/escoriações ativas.
Dermatite intensa.
Dermatite moderadamente intensa.
Dermatite moderada.
Dermatite leve.
Cão Normal: Não há problema de dermatite.
ÍNDICE DE EXTENSÃO E INTENSIDADE DA DERMATITE ATÓPICA CANINA-02 (CADESI-02)
MEDIDA VALIDADA USADA POR DERMATOLOGISTAS VETERINÁRIOS (INVESTIGADORES) PARA AVALIAR AS LESÕES DE PELE
• Verifica 3 fatores para cada local anatômico avaliado: eritema (E), liquenificação (L) e escoriações (X)
• Cada uma de 120 observações classificadas de acordo com uma escala de 0 a 3:
• 0 = normal ou ausente
• 1 = leve
• 2 = moderado
• 3 = intenso
• Pontuação total máxima de 360
RELAÇÃO DE TERAPIAS UTILIZADAS CONCOMITANTEMENTE NOS ESTUDOS CLÍNICOS<
Os cães tratados com APOQUEL (oclacitinib) receberam várias medicações concomitantes nos estudos principais de campo nos EUA, Europa e Austrália. Algumas dessas estão relacionadas neste Apêndice
Entre algumas das categorias de terapias concomitantes recebidas pelos cães tratados com APOQUEL estão:
• Antimicrobianos
• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)
• Antiparasitários
• Anestésicos/sedativos
• Vacinas
Número de cães tratados com APOQUEL que receberam ANTIMICROBIANOS selecionados
Número de cães tratados com APOQUEL que receberam ANTI-INFLAMATÓRIOS selecionados
Número de cães tratados com APOQUEL que receberam
ANTIPARASITÁRIOS selecionados
Número de cães tratados com APOQUEL que receberam
ANESTÉSICOS/SEDATIVOS selecionados Número de cães tratados com APOQUEL que receberam
VACINAS selecionadas Número de cães tratados com APOQUEL que receberam
VACINAS selecionadas (continuação) Número de cães tratados com APOQUEL que receberam
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