Princípio(s) Ativo(s)

• Fosfato de Toceranibe

Receita

Receita Simples

Composição

Fosfato de toceranib

Armazenamento

- Manter fora do alcance de crianças e animais domésticos.

- Armazenar em temperatura ambiente entre 15 °C e 30 °C

Informações ao cliente

Sempre forneça a Folha de Informações do Cliente com a receita e revise-a com o tutor. Os tutores devem ser avisados sobre

as possíveis reações adversas e quando devem suspender o medicamento e entrar em contato com o veterinário. Os tutores

devem ser informados das instruções de manuseio.

Registro no MAPA

Licenciado no Ministério da Agricultura sob o nº SP000072-8.000004

Responsável técnico

Renato Beneduzzi Ferreira - CRMV-SP nº1.695

Apresentações e concentrações

• - Palladia, comprimido (10 mg)
• - Palladia, comprimido (15 mg)
• - Palladia, comprimido (50 mg)

Indicações

Os comprimidos de Palladia são indicados para o tratamento de mastocitomas cutâneos caninos recidivantes de grau II ou III (classificação de Patnaik), com ou sem o envolvimento dos linfonodos regionais.

Contraindicações / precauções

- Suspenda temporariamente o uso se ocorrerem simultaneamente anemia, azotemia, hipoalbuminemia e hiperfosfatemia. Retome o tratamento com uma redução da dose de 0,5 mg/kg após 1 a 2 semanas, quando os valores tiverem melhorado e a albumina estiver >2,5 g/dL.

- Pode ser preciso interromper temporariamente o tratamento se uma das seguintes alterações ocorrerem separadamente: hematócrito <26%, creatinina ≥2,0 mg/dL ou albumina <1,5 g/dL. Retome então o tratamento com uma redução da dose de 0,5 mg/kg assim que o hematócrito atingir >30%, a creatinina <2,0 mg/dL e a albumina >2,5 g/dL.

- Suspenda temporariamente o uso se a contagem de neutrófilos for ≤1000/µL. Retome o tratamento após 1 a 2 semanas com uma redução da dose de 0,5 mg/kg, quando a contagem de neutrófi los tiver retornado para >1000/µL. Podem ser necessárias reduções adicionais da dose se a neutropenia grave voltar a ocorrer.

- A presença de mastocitoma sistêmico antes do tratamento pode predispor o cão a degranulação clinicamente significativa dos mastócitos com possíveis reações adversas sistêmicas graves quando tratado com Palladia. Deve-se tentar descartar mastocitoma sistêmico antes do início do tratamento com Palladia.

- Palladia foi associado a diarreia ou sangramento gastrointestinal graves que exigem pronto tratamento. Podem ser necessárias interrupções e reduções da dose, dependendo da gravidade dos sinais clínicos.

- Utilize medicamentos anti-infl amatórios não esteroidais com cautela em conjunto com Palladia devido ao aumento do risco de ulceração ou perfuração gastrointestinal. Palladia é metabolizado no fígado.

- A administração concomitante de Palladia com fortes inibidores da família de citocromos CYP3A4 pode aumentar as concentrações.

- O efeito de medicações concomitantes que podem inibir o metabolismo de Palladia não foi avaliado. A compatibilidade do medicamento deve ser monitorada nos pacientes que necessitem de medicamentos concomitantes.

- O uso seguro de Palladia não foi avaliado em cães com menos de 24 meses de idade ou pesando menos de 5 kg.

Efeitos adversos

- Em raras ocasiões ocorreram complicações gastrointestinais sérias e às vezes fatais, inclusive perfuração gastrointestinal,

em cães tratados com Palladia. Se houver suspeita de ulceração gastrointestinal, suspenda a administração do medicamento e trate de modo adequado.

- Os efeitos colaterais mais comuns que podem ocorrer com PALLADIA incluem diarreia, diminuição/perda do apetite, claudicação, perda de peso e sangue nas fezes.

Reprodução, gestação e lactação

Não utilize em cães utilizados para reprodução, cadelas prenhes ou que estejam amamentando.

Via(s)

• Oral

Frequência de utilização

A cada 48h ou a critério do médico veterinário

Duração do tratamento

A critério do médico veterinário

Dosagem indicada

Modo de usar

Sempre forneça a Folha de Informações do Cliente junto com a receita. Administre uma dose inicial de 3,25 mg/kg de peso corporal, por via oral em dias alternados. As doses podem ser reduzidas gradualmente (0,5 mg/kg por vez) até uma dose mínima de 2,2 mg/kg em dias alternados. Podem ser feitas interrupções da dose (suspensão do PALLADIA por até duas semanas), se necessário, para manejar as reações adversas (veja a Tabela 2 assim como as Advertências e Precauções). Ajuste a dose com base nas avaliações veterinárias aproximadamente semanais durante as 6 primeiras semanas e aproximadamente a cada 6 semanas deste momento em diante. Palladia pode ser administrado com ou sem alimento.

Observações

Não divida os comprimidos

Compatibilidade

A compatibilidade do medicamento deve ser monitorada nos pacientes que necessitem de medicamentos concomitantes. O uso seguro de PALLADIA não foi avaliado em cães com menos de 24 meses de idade ou pesando menos de 5 kg.

Farmacodinâmica

O fosfato de toceranib é uma pequena molécula com atividade direta antitumoral e antiangiogênica. Em estudos farmacológicos não clínicos, o toceranib inibiu seletivamente a atividade enzimática de tirosina quinase de vários membros da família de receptores de tirosina quinase (RTK), alguns dos quais estão implicados no crescimento de tumores, angiogênese patológica e progressão metastática do câncer. O toceranib inibiu a atividade tirosina quinase de Flk-1/KDR (receptor do fator de crescimento endotelial vascular, VEGFR2), do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e do receptor do fator das células tronco (kit), tanto em ensaios bioquímicos como em ensaios celulares. O toceranib demonstrou exercer um efeito antiproliferativo nas células endoteliais in vitro. O tratamento com toceranib pode induzir a parada do ciclo celular e subsequente apoptose nas linhagens celulares tumorais que expressem mutações ativadoras no RTK, que é codifi cado pelo gene c-kit. O crescimento do mastocitoma canino é frequentemente induzido por mutações ativadoras no c-kit.1, 2 Sabe-se que outros compostos antineoplásicos da classe de medicamentos antiangiogênicos aumentam a letalidade embrionária e as anormalidades fetais. Como a angiogênese é um componente crítico do desenvolvimento embrionário e fetal, deve-se esperar que a inibição da angiogênese subsequente à administração de PALLADIA resulte em efeitos adversos na prenhez da cadela.

Farmacocinética

Após administração intravenosa, a farmacocinética do toceranib é caracterizada por um grande volume de distribuição (>20 L/kg, indicando o fracionamento nos tecidos), meia-vida terminal de aproximadamente 16 h e eliminação de >1 L/h/kg. Na tabela abaixo são mostrados os parâmetros farmacocinéticos do toceranib no plasma de cães Beagle sadios (entre 7,2 – 12,5 kg) com um regime de doses de 3,25 mg/kg de toceranib administrados em comprimido por via oral em dias alternados, por 2 semanas (7 doses).

Considerações laboratoriais

As análises hematológicas mostraram diminuição no hematócrito, hemoglobina e hemácias, e diminuição na contagem de reticulócitos nos grupos de 4 e 6 mg/kg, que tenderam a recuperar-se suficientemente para limitar mais diminuições na contagem de hemácias. As contagens de leucócitos foram significativamente mais baixas em todo o estudo, em todos os grupos tratados em comparação ao grupo placebo, primariamente devido a uma diminuição nos neutrófilos. Os linfócitos diminuíram em menor grau, especialmente na dose baixa. Os eosinófilos e basófilos mostraram diminuições pronunciadas e persistentes. Os monócitos não foram afetados. As contagens de plaquetas aumentaram discretamente nos grupos de 4 e 6 mg/kg. Foram observados aumentos no fibrinogênio nos grupos de 4 e 6 mg/kg. Foram observados aumentos nas concentrações séricas de aspartato aminotransferase, creatina quinase e fósforo nos grupos de 4 e 6 mg/kg. Foram observados aumentos na fosfatase alcalina no grupo de 6 mg/kg. Um aumento na amilase foi observado em um cão em cada um dos grupos de tratamento. Um aumento no potássio sérico foi observado em um cão no grupo de 6 mg/kg. Aumentos na lactato desidrogenase e globulinas foram observados no grupo de 6 mg/kg. Os seguintes resultados da patologia clínica são condizentes com as alterações observadas nos outros cães do grupo de 6 mg/ kg, assim como alterações devido às condições debilitadas dos cães imediatamente antes de serem sacrificados. Ambos os cães apresentaram aumentos na proteína total, globulinas, fósforo, colesterol, triglicerídeos e fibrinogênio. Um cão teve pancitopenia, diminuição do hematócrito, hemoglobina, reticulócitos, albumina, tempo de protrombina e neutrófilos não segmentados. Hematúria também estava presente. O outro cão também teve diminuição dos linfócitos, eosinófilos, cloreto e sódio, e aumentos de hemácias, hematócrito, hemoglobina, plaquetas, fosfatase alcalina, amilase, creatinina, nitrogênio sanguíneo derivado da ureia (BUN), magnésio, potássio e bilirrubinas totais. O perfil de coagulação mostrou diminuição do tempo de protrombina e aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada em ambos os cães. Esses cães mostraram depleção linfoide nos linfonodos, timo e tecidos linfáticos associados ao intestino, e lesões gastrointestinais leves a pronunciadas, além dos achados microscópicos descritos nos animais que sobreviveram até o final do estudo. Esses dois cães também tiveram lesões no trato gastrointestinal, rins, hipófise e adrenais.

Efeitos adversos

- Em raras ocasiões ocorreram complicações gastrointestinais sérias e às vezes fatais, inclusive perfuração gastrointestinal,

em cães tratados com Palladia. Se houver suspeita de ulceração gastrointestinal, suspenda a administração do medicamento e trate de modo adequado.

- Os efeitos colaterais mais comuns que podem ocorrer com PALLADIA incluem diarreia, diminuição/perda do apetite, claudicação, perda de peso e sangue nas fezes.

Reprodução, gestação e lactação

Não utilize em cães utilizados para reprodução, cadelas prenhes ou que estejam amamentando.

Monitoramento

Os cães que estão sendo tratados com PALLADIA devem ser monitorados quanto a reações adversas que possam indicar a necessidade de um ajuste de dose.

Este produto ainda não tem Referências/Literatura Recomendada.