Princípio(s) Ativo(s)

• Benzoato de Estradiol

Receita

Receita Simples

Níveis de garantia

Cada 5 ml contém:

Benzoato de estradiol 0,005 g

Veículo q.s.p. 5,0 ml

Armazenamento

Conservar em local seco e fresco, entre 15 a 30ºC, ao abrigo da luz solar, fora do alcance de crianças e animais domésticos.

Registro no MAPA

Licenciado no Ministério da Agricultura sob nº 0.063/72

Responsável técnico

Dr. Naur Bellusci Filho - CRMV-SP nº 6516

Apresentações e concentrações

• - Estrogin, Ampola (2 ml)

Indicações

ESTROGIN é indicado para cadelas e gatas como coadjuvante em partos normais a no tratamento de afacçõas tais como: retenção placentária a piomatra. Pode ser utilizado em cadelas como contraceptivo no caso de coito lndesejável. Indicado na regularização de cios, tratamento de cio silencioso e anestro, produzir cios com copulação fértil, retenção de placenta, prolapso uterino, iminência de febre puerperal e contraceptivo em caso de coito indesejado (somente em cadelas).

Contraindicações / precauções

Não deve ser administrado em fêmeas durante o período de gestação por provocar aborto.

Via(s)

• IM

Frequência de utilização

única

Dosagem indicada

Modo de usar

Administrar 1,5 mL por via intramuscular

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

O estrogênio é produzido principalmente pelas células da teca interna e da granulosa do folículo ovariano. Atua sobre o SNC de modo a induzir o comportamento estral na fêmea; no hipotálamo, atua estimulando ou inibindo a liberação de LH e FSH. No útero, estimula o crescimento celular do endométrio e miométrio e aumenta a amplitude e frequência das contrações ao potencializar os efeitos da ocitocina e da PGF. Além disso, atua sobre a glândula mamária estimulando o crescimento glandular e no trato reprodutivo produzindo o comportamento estral característico, estimulando a secreção de todo o aparelho reprodutivo e a motilidade uterina (Gómez, 2020 apud Hafez, 2007; Senger, 2006c).

Existem dois receptores de estrogênio, receptor de estrogênio alfa (ERα) e receptor de estrogênio beta (ERβ), ambos membros da superfamília de receptores de hormônios esteroides. São fatores de transcrição que alteram a expressão gênica quando ativados. Os receptores de estrogênio são ativados pela ligação ao estrogênio e também podem ser ativados por fatores de crescimento na ausência de estrogênio. As células endoteliais vasculares e as células musculares lisas ligam-se ao estrogênio com alta afinidade. Em animais, o RNA mensageiro (mRNA) para o receptor de estrogênio beta é encontrado em muitos tecidos, incluindo próstata, útero, ovário, testículo, bexiga, pulmões e cérebro. O receptor está presente em artérias e veias de primatas não humanos, bem como nos vasos sanguíneos de camundongos e ratos normais e nos vasos sanguíneos de camundongos em que o gene para o receptor de estrogênio alfa foi interrompido (Mendelsohn, Karas, 1999).Benzoato de estradiol, quando administrado por implante via vaginal, é rapidamente absorvido através da parede vaginal para a circulação sistémica, age como um agente luteolítico e previne a formação de folículos persistentes. O benzoato de estradiol e o estradiol apresentam meia-vida mais curta, induzindo a emergência mais sincronizada e precoce de nova onda de crescimento folicular (Spinosa, Górniak, Bernard; 2006).

É transportado por proteínas de ligação na circulação sanguínea até o órgão alvo, onde atua e depois é metabolizado pelo fígado e excretado pela urina ou fezes (Hafez, 2007; Senger, 2006b).Em ovelhas ovariectomizadas, a administração de 50 μg de BE produz um aumento na sensibilidade hipofisária à GnRH (Clarke et al., 1988); durante a fase folicular, o aumento de E2 circulante induz um pico na síntese e liberação pulsátil de GnRH por feedback positivo (Karsch et al., 1997) e um consequente pico de LH, com características semelhantes ao pico pré-ovulatório (Gómez, 2020 apud Meikle et al., 2001).

A administração de estrogênios na fase de altas concentrações séricas de P4 induz a regressão folicular e a emergência de uma nova onda folicular; por outro lado, a administração durante a fase de baixas concentrações de P4 induz a liberação de LH e a ovulação. Se E2 é administrado na presença de um folículo dependente de FSH, ocorre a regressão folicular deste ao diminuir as concentrações de FSH por feedback negativo. No momento em que o E2 retorna à sua concentração basal, emerge uma nova onda folicular junto com um novo pico de FSH, variando o momento de retorno de acordo com o éster de E2 utilizado. Se administrado na presença de um folículo dependente de LH, o E2 previne a emergência de uma onda folicular até que retorne à sua concentração basal (Gómez, 2020 apud Bo et al., 1994; Bo et al., 1995a, b; Driancourt, 2001).

Farmacocinética

Como os estrogênios são substâncias lipofílicas, sua absorção pelas membranas mucosas ou pela pele é muito boa. A meia-vida plasmática dos estrogênios é caracterizada pela presença de um sistema de múltiplos compartimentos. Assim, como a maioria dos outros esteroides, os estrogênios são depositados no tecido adiposo e liberados lentamente a partir dele. Após uma dose intravenosa, a meia-vida de eliminação do 17 β-estradiol é de cerca de 20-70 minutos. A próxima fase é caracterizada por uma meia-vida de eliminação de cerca de 5-6 horas, enquanto a meia-vida da eliminação residual excede 24 horas. O 17 β-estradiol é metabolizado em estrona e estriol. Em suínos, mais de 90% do 17 β-estradiol é diretamente glucuronizado na mucosa gastrointestinal antes de atingir a corrente sanguínea. A esterificação do 17 β-estradiol com ácidos graxos específicos, como função do comprimento da cadeia do respectivo ácido graxo, resulta em preparações de depósito eficazes. Em bovinos, a meia-vida do benzoato de estradiol após uma dose parenteral é de 5 dias. Os estrogênios exógenos podem ser secretados no leite (GROSVENOR et al. 1992). Os períodos de retirada para o benzoato de 17 β-estradiol intramuscular em bovinos são de 12 dias para tecidos comestíveis e 5 dias para o leite. A injeção no tecido adiposo deve ser evitada a qualquer custo, pois isso causará a formação indesejável de depósito - pelo menos no local da injeção (Oettel et al, 1999 apud Loscher et al. 1994).

Em estudo realizado por Mannino e colaboradores, em 2005, em ratas, o pico do 17β-estradiol sérico, que em média foi de 204 ± 25 pg/mL, foi observado no ponto mais cedo medido, 1 dia após a implantação. O 17β-estradiol sérico declinou relativamente rápido do dia 1 para um valor de 115 ± 13 pg/mL no dia 7. Posteriormente, os níveis de 17β-estradiol sérico diminuíram lentamente até o último ponto de amostragem no dia 24, quando o valor médio foi de 70 ± 10 pg/mL. Os valores do dia 7 ao dia 24 não foram significativamente diferentes entre si, mas foram significativamente diferentes dos valores do dia 1 e do dia 4 (P < 0,05). Portanto, um estado aproximadamente estável foi mantido de 7 a 24 dias com um valor médio de 17β-estradiol sérico de 92 ± 8 pg/mL (Mannino et al, 2005).

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"ANVISA, - Instrução normativa IN N° 162, de julho de 2022- Estabelece a ingestão diária aceitável (IDA), a dose de referência aguda (DRfA) e os limites máximos de resíduos (LMR) para insumos farmacêuticos ativos (IFA) de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal, p 1-92; 2022.

Andrade, Bruno Henrique de Araújo et al. EFICIÊNCIA DO CIPIONATO DE ESTRADIOL E DO BENZOATO DE ESTRADIOL EM PROTOCOLOS DE INDUÇÃO DA OVULAÇÃO SOBRE A DINÂMICA OVARIANA E TAXA DE CONCEPÇÃO DE FÊMEAS NELORE INSEMINADAS EM DIFERENTES MOMENTOS. Archives of Veterinary Science, v. 17, n. 4, 2012.

Aguirre-Vidal, Yoshajandith et al. Protection induced by estradiol benzoate in the MPP+ rat model of Parkinson's disease is associated with the regulation of the inflammatory cytokine profile in the nigro striatum. Journal of Neuroimmunology, v. 349, p. 577426, 2020.

Aguirre-Vidal, Yoshajandith et al. β-Estradiol-3-benzoate confers neuroprotection in Parkinson MPP+ rat model through inhibition of lipid peroxidation. Steroids, v. 126, p. 7-14, 2017.

Beaumont, J. L.; Lemort, Nicole. Oral contraceptive, pulmonary artery thrombosis and anti-ethinyl-oestradiol monoclonal IgG. Clinical and Experimental Immunology, v. 24, n. 3, p. 455, 1976.

Biegel, Lisa B. et al. 90-day feeding and one-generation reproduction study in Crl: CD BR rats with 17β-estradiol. Toxicological sciences, v. 44, n. 2, p. 116-142, 1998.

Biegel, Lisa B. et al. 90-day feeding and one-generation reproduction study in Crl: CD BR rats with 17β-estradiol. Toxicological sciences, v. 44, n. 2, p. 116-142, 1998.

Chiu, Taisan. Studies on estrogen-induced proliferative disorders of hemopoietic tissue in dogs. University of Minnesota, 1974.

Chauhan, Ritu; ARCHIBONG, Anthony E.; RAMESH, Aramandla. Imprinting and Reproductive Health: A Toxicological Perspective. International Journal of Molecular Sciences, v. 24, n. 23, p. 16559, 2023.

Chlebowski, Rowan T. et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. Jama, v. 304, n. 15, p. 1684-1692, 2010.

Derelanko, Michael J.; Hollinger, Mannfred A. Handbook of toxicology. CRC press, 2001.

Gómez, María Verano. Evaluación de protocolos de sincronización de celos con progesterona y benzoato de estradiol para inseminación artificial a tiempo fijo en ovinos. Tese de Doutorado. Universidad Nacional de La Plata 2020.

Gustafsson, P. O., & Beling, C. G. . Estradiol-Induced Changes in Beagle Pups: Effect of Prenatal and Postnatal Administration. Endocrinology, 85(3), 481–491, 1969.

Flosi, Attilio Zelante. Princípios práticos atuais da hormônoterapia. Revista de Medicina, v. 25, n. 92, p. 41-60, 1941.

Hyndman, Timothy H. et al. Estradiol-17β pharmacokinetics and histological assessment of the ovaries and uterine horns following intramuscular administration of estradiol cypionate in feral cats. Animals, v. 10, n. 9, p. 1708, 2020.

Joosten, H. F. P. et al. Genotoxicity of hormonal steroids. Toxicology letters, v. 151, n. 1, p. 113-134, 2004.

KANG, Jin Seok et al. Inhibition of mammary gland tumors by short-term treatment of estradiol-3-benzoate associated with down-regulation of estrogen receptor ERα and ERβ. Oncology reports, v. 12, n. 4, p. 689-693, 2004.

Le, Jianghua et al. Exogenous oestradiol benzoate induces male mice azoospermia through modulation of oxidative stress and testicular metabolic cooperation. Molecular Medicine Reports, v. 19, n. 6, p. 4955-4963, 2019.

Lupulescu, A. Estrogen use and cancer risk: a review. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, v. 101, n. 04, p. 204-214, 1993.

Mannino, Christy A. et al. Pharmacokinetics and effects of 17β-estradiol and progesterone implants in ovariectomized rats. The Journal of Pain, v. 6, n. 12, p. 809-816, 2005.

Martinez-Mota, Lucı́a et al. Interaction of desipramine with steroid hormones on experimental anxiety. Psychoneuroendocrinology, v. 25, n. 2, p. 109-120, 2000.

Mendelsohn, Michael E.; Karas, Richard H. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. New England journal of medicine, v. 340, n. 23, p. 1801-1811, 1999.

Mehmood, Muhammad Usman et al. Incorporation of estradiol benzoate to CIDR protocol improves the reproductive responses in crossbred dairy heifers. Tropical animal health and production, v. 49, p. 347-351, 2017.

Miura et al. Bone marrow hypoplasia induced by administration of estradiol benzoate in male beagle dogs. 日本獸醫學雜誌 (The Japanese Journal of Veterinary Science), v. 47, n. 5, p. 731-739, 1985.

Nagao, Tetsuji; Takada, Naomi; Onoda, Noriko. Transgenerational teratogenesis by prenatal exposure to endocrine disrupting chemicals. Genes and Environment, v. 33, n. 2, p. 50-60, 2011.

Oettel, Michel; Schillinger, Ekkehard; OETTEL, M. Therapeutic use of estrogens in veterinary medicine. Estrogens and Antiestrogens II: Pharmacology and Clinical Application of Estrogens and Antiestrogen, p. 603-610, 1999.

Refaie MMM, El-Hussieny M. Diacerein inhibits Estradiol-benzoate induced cervical hyperkeratosis in female rats. Biomed Pharmacother. 2017.

Santen, Richard et al. Adaptive hypersensitivity to estradiol: potential mechanism for secondary hormonal responses in breast cancer patients. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, v. 79, n. 1-5, p. 115-125, 2001.

Sobreira, Roberto Ramos et al. Cipionato de estradiol e benzoato de estradiol em protocolos de inseminação artificial em tempo fixo em novilhas mestiças. Veterinária e Zootecnia, v. 24, n. 3, p. 581-591, 2017.

Sontas, Hasan B. et al. Estrogen-induced myelotoxicity in dogs: A review. The Canadian Veterinary Journal, v. 50, n. 10, p. 1054, 2009.

Spinosa, Helenice de Souza; Górniak, Silvana Lima; Bernardi, Maria Martha. Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 2006.

Tsutsui, Toshihiko et al. Estradiol benzoate for preventing pregnancy in mismated dogs. Theriogenology, v. 66, n. 6-7, p. 1568-1572, 2006.

ISHIKI, Nobuyuki; ONISHI, Hiraku; MACHIDA, Yoshiharu. Antitumor activities of conjugates of mitomycin C with estradiol benzoate and estradiol via glutaric acid in suspension dosage form. Biological and Pharmaceutical Bulletin, v. 25, n. 10, p. 1373-1377, 2002.

Wu, C.-L. et al. Involvement of cholecystokinin receptor in the inhibition of gastrointestinal motility by estradiol in ovariectomized rats. Scandinavian journal of gastroenterology, v. 37, n. 10, p. 1133-1139, 2002.

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